帕金森病诊断与治疗马改后

帕金森病的诊断与治疗 神经内科马宾宾 帕金森病 帕金森病又称震颤麻痹 为慢性进展性疾病 发病率随年龄的增长而增加 帕金森病年发病率 18 57 10万人口中国65岁以上的帕金森病发病率 男性1 7 女性1 6 中国55岁以上的帕金森病患者大约170万人 帕金森病的发病机制 多巴胺缺乏机制 PD患者黑质致密部多巴胺减少 1960s 补充多巴胺前体物质有效缓解PD症状 毒物致PD的机制 MPTP 侧重线粒体呼吸链功能损害6 OHDA 侧重氧化应激百草枯 鱼鲀酮rotenone methylsalsolinol 蛋白异常沉积 遗传 synuclein基因parkin基因编码泛素C端水解酶 UCH L1 的基因 帕金森病的发病机制 内外源毒物 遗传素质 多巴胺神经元凋亡 黑质多巴胺通路多巴胺减少 氧化应激 蛋白质异常沉积 线粒体功能障碍 第一步 PD的症状诊断标准运动迟缓 自主运动启动缓慢 伴重复动作的速度 幅度呈进行性下降 并伴有下列症状之一 1 肌肉强直 2 4 6Hz的静止性震颤 3 非视觉 前庭 小脑 本体感觉障碍导致的姿势不稳 英国帕金森病协会PD诊断标准 第二步 PD的排除诊断标准 1 反复中风导致的帕金森症状呈阶梯式加重2 反复头外伤3 确定的脑炎史4 动眼危象5 症状出现时使用过神经安定剂治疗6 患病亲属超过一人7 症状持续缓解8 严格意义上的单侧症状持续3年以上9 核上性凝视麻痹10 伴小脑疾病症状 11 早期出现自主神经系统严重受累12 早期出现严重痴呆伴随记忆 语言 行为紊乱13 Babinski征阳性14 CT发现大脑肿瘤或者交通性脑积水15 大剂量左旋多巴完全无效 排除吸收障碍 16 MPTP 1 methyl 4 phenyl 1 2 3 6 tetrahydropyridine 1 甲基 4 苯基 1 2 3 6 四氢吡啶 接触史 第三步 PD诊断确立的支持诊断标准 确诊PD需满足3条或3条以上 1 单侧发病2 存在静止性震颤3 进行性疾病4 持续存在以发病侧为重的不对称性症状5 左旋多巴反应良好 70 100 6 大剂量左旋多巴可诱导舞蹈样动作7 左旋多巴疗效持续5年或更长8 10年以上病程 鉴别诊断 继发性 症状性 获得性 帕金森综合征遗传性帕金森综合征帕金森叠加综合征 概念 即由于各种明确病因引起类似帕金森病临床表现的一组疾病 按病因分类感染 脑炎后等药物 酚噻嗪类 利血平 氟桂利嗪等毒物 一氧化碳 锰 汞 乙醇等 脑血管病 多发性脑梗死等外伤 拳击性脑病等 一 继发性 症状性 获得性 帕金森综合征 遗传性帕金森综合征此类疾病是一组神经系统遗传变性疾病 可有家族遗传史 对多巴类药物治疗效果不明显 肝豆状核变性亨廷顿病家族性基底节钙化遗传型橄榄桥脑小脑萎缩等 帕金森叠加综合征多系统变性 Multiplesystemdegeneration MSD 是病因不明的散发的神经系统变性疾病总称中老年发病 隐匿起病 慢性进行性加重 预后不良病变同时或先后累及两个或两个以上神经功能系统出现特定的临床表现 其帕金森综合征的临床表现是双侧同时出现的以双下肢为主要表现的肌强直和运动减少为主 而多数缺少典型的搓丸样静止性震颤无有效的治疗方法 多巴替代治疗疗效差或无效如果多系统损害的症状中 有帕金森综合征的症状和体征则可称为帕金森叠加综合征 Parkisonplus PP 其与多系统变性基本同义 帕金森叠加综合征 1 多系统萎缩 Multiplesystematroqhy MSA SND SDS OPCA2 进行性核上性眼肌麻痹 Progerssivesupranuelearpalsy PSP 3 皮质基底节变性 Corticobasalganglionicdegegnration CBGD 多系统萎缩 Multiplesystematroqhy MSA 具有多系统变性特点是一组有特定临床和神经病理表现的少见神经变性疾病病理特征性的表现为病变部位残留神经元及少突胶质细胞中可见嗜酸性胞质包涵体主要的临床表现为 锥体外系功能障碍帕金森综合征 小脑功能障碍 植物神经功能障碍及锥体束损害等表现 2 进行性核上性眼肌麻痹 Progerssivesupranuelearpalsy PSP 1 病因不明 可能与tau基因异常有关 形成神经原纤维缠结 也可能因一些神经营养因子缺乏 促使神经元坏死 凋亡 2 多发于中 老年人 男性多于女性 3 核上性眼肌麻痹 垂直凝视麻痹特别是向下凝视受限最早出现 被动运动头部时反应性眼球运动存在 是特征性临床表现之一 4 颈肌过伸 运动不能和肌强直主要在躯干肌 是另一个特征性临床表现 5 反复跌倒特别是向后跌倒是重要体征 6 大多数病人有精神障碍 皮质下痴呆 可有锥体束征 3 皮质基底节变性 Corticobasaldegegnration CBD 是由于大脑皮质额顶叶及基底节黑质为主的非对称性萎缩变性而引起的不对称性皮质基底节损害的症状和体征 可表现为一侧的帕金森综合征 肌强直 运动减少 动作缓慢 姿势反射障碍 平衡不稳而易跌倒 皮质基底节变性 额顶叶高级神经功能障碍 肢体的运动性失用 失语及认知功能障碍 额叶释放症状可有摸索及强握反射 以及常有皮质性感觉障碍 垂直性及水平性核上性眼肌麻痹等 上述症状和体征可以从一侧发展到对侧 本病多巴治疗无效 也无其它有效的治疗方法 注意 对神经多系统变性的诊断必需非常慎重 因为本病目前尚无有效治疗方法 临床诊断即判为不治之症 对临床表现必需认真仔细的观察分析 且经过一定时间的观察 除外其它可能疾病 才能考虑临床诊断 当然这种病目前尚属少见病 由于认识不够而误诊为帕金森病 脑梗塞 脑萎缩等误治的也不少见 帕金森病的诊断要点 1 多为中老年人发病 病因不明 慢性起病缓慢进展 2 症状多自一侧上肢 同侧下肢 对侧上肢 对侧下肢 呈N字型发展 3 主要表现为震颤 肌张力增强 运动减少症状群 搓丸状静止性4 6Hz规律性震颤 四肢呈铅管样或齿轮状肌张力增强 随意运动减少 缓慢 凝滞步态 小步 面具脸 写字过小征 前倾姿势 慌张步态等 植物神经功能障碍 油脂面 直立性低血压 顽固性便秘等 Hoehn Yahr分级 二 辅助检查 一般常规及脑水常规检查无异常 颅脑CT MRI无特征性改变 脑脊液及尿中 多巴胺代谢产物减少 单光子发射计算机体层扫描 SPECT 及正电子发射体层扫描 PET 对诊断早期PD甚有帮助 因其价格昂贵 目前尚很少用于临床 视觉诱发电位 18F DOPAPETimaginginPD PicciniP LancetNeurol 2004 Healthycontrol PD 帕金森病治疗 非药物治疗 教育 支持 锻炼 营养 药物 西药 中药 手术 损毁术 刺激术 DBS 移植 细胞 基因 帕金森病的治疗策略 神经保护 通过保护现存的神经元延缓病情发展非多巴胺能神经递质 抗胆碱能治疗多巴胺能制剂激动多巴胺受体提高突触间隙多巴胺浓度促进多巴胺释放阻断多巴胺重吸收抑制多巴胺降解对症治疗 处理帕金森病的特殊症状 抗帕金森病的常见药物 一 抗胆碱能的药物 如安坦二 促多巴胺分泌药物 金刚烷胺三 复方左旋多巴 美多巴 息宁控释片四 多巴胺受体激动剂溴隐亭协良行泰舒达普拉克索 森福罗 五 MAO B抑制剂 Rasagiline Selegiline司吉宁六 COMT抑制剂 entacapone珂丹 作用 对早期以震颤为主的病人有效药物 安坦 1 2mgtid 安克痉机制 乙酰胆碱抑制剂副作用 口干 排尿障碍 扩瞳 心动过速 记忆减退 意识模糊等 对70岁以上和有认知障碍者不用 帕金森病对症治疗 一 抗胆碱能药物 帕金森病对症治疗 二 金刚烷胺 1969年Schwab等使用作用 早期病人的运动迟缓和震颤 或与左旋多巴联合用药 可出现耐受性 药物 金刚烷胺 100qd bidortid 机制 弱兴奋性氨基酸受体阻断剂 副作用 少 恶心 眩晕 可加重精神症状 肾功能减退时不用 忌急撤药 左旋多巴为治疗PD的 金标准 能够有效缓解PD患者症状 改善功能障碍 工作能力和独立的日常生活活动能力 使用原则 从小剂量开始逐渐加量 争取以最小的剂量获得满意的临床疗效 长期大量使用后会引起运动波动及运动障碍 三 左旋多巴 PD治疗的 金标准 副作用 消化道症状体位性低血压 心律失常焦虑 错乱 幻觉运动障碍或不自主运动或肌张力不全 长期服用左旋多巴引起的并发症症状波动 疗效减退 开关现象 冻结 运动障碍 剂峰运动障碍 双向运动障碍 肌张力障碍 5 10年 病程药效并发症 认知功能障碍僵住现象异动症开关现象剂末现象 左旋多巴与药物引起的并发症 帕金森病对症治疗 四 B 型单胺氧化酶抑制剂 MAO BI 丙炔苯丙胺 Selegiline 思吉宁 Rasagiline作用 推迟左旋多巴的使用改善左旋多巴治疗后出现的症状波动增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴的用量机理增加脑内多巴胺的含量阻止氧自由基生成 Rasagiline司吉宁 一种新型选择性不可逆性MAO B抑制剂 认为是中度有效的L Dopa辅助治疗药物 Rabey 2000 采用双盲 安慰剂对照方法观察了70例PD伴有运动波动的患者应用Rasagiline0 5mg 1 0mg和2 0mg 日 治疗12周 显示均有改善作用 在PD动物模型中 它能改善运动和认知功能 临床试验显示早期PD单用rasagiline治疗有效 帕金森病对症治疗 五 COMT抑制剂 儿茶酚 氧位 甲基转移酶 COMT 抑制剂 珂丹Entacapone 外周抑制剂答是美 TasmarorTolcapone 外周和中枢100mg或200mg tid要与左旋多巴同时服用 COMTAN的适应证 普遍认可的观点 出现症状波动的中 晚期PD 正在验证的观点 早期即开始应用 以延缓症状波动和异动的出现 无症状波动的中 晚期PD 帕金森病对症治疗 六 多巴胺受体激动剂 自1974年期开始与多巴制剂合用优点 直接选择地作用在突触后受体不需载体转运有效半衰期长 可减少 关 的时间不导致运动障碍合并症不产生自由基 不会加重神经元的损伤可能有神经保护作用 多巴胺受体激动剂 麦角类衍生物溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物吡贝地尔 piribedil 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 麦角类多巴胺受体激动剂的问题 麦角类多巴胺受体激动剂DHEC 引起的胸膜纤维化 治疗前 DHEC治疗1年 DHEC治疗2年 转到普拉克索治疗 普拉克索治疗1年 OechsnerMetal ActaNeurolScand2000 101 283 285 帕金森病伴症状波动者帕金森病无症状波动的早期患者帕金森病晚期 因脑内缺乏多巴脱羧酶而应用复方左旋多巴无效者 多巴胺受体激动剂治疗适应证 其他有争议的治疗 维生素E CoQ10 谷氨酸释放抑制剂力如 riluzole 腺甘A2A受体拮抗剂KW6002 早期帕金森病的治疗策略 患者 65岁 且无认知障碍 患者 65岁 或有认知障碍 DR激动剂 司来吉兰 复方左旋多巴 COMT抑制剂 复方左旋多巴 安坦金刚烷胺 复方左旋多巴 DR激动剂 司来吉兰 复方左旋多巴 或加COMT抑制剂 手术 原发性帕金森病 经济许可 经济困难 早期治疗 影响药物选择的因素 年龄 65岁 70 左旋多巴制剂认知障碍 没有 多巴胺受体激动剂或左旋多巴 有 单用左旋多巴制剂疾病严重程度 轻 多巴胺受体激动剂或左旋多巴 重 左旋多巴制剂对工作的影响 无 多巴胺受体激动剂或左旋多巴有 左旋多巴制剂或多巴胺受体激动剂 晚期帕金森病的治疗 血液中左旋多巴有效浓度有一定范围 这一范围被称作 治疗窗 therapeuticwindow 底部界限为症状改善的最低浓度 顶部界限在剂峰异动症阈值 dyskinesiathreshold 随着病情的进展 左旋多巴 治疗窗 变得越来越窄 使用多巴胺能药物的病人在最初4 6年症状一般都能得到较好控制 但随后很多病人会出现症状波动和异动症 晚期PD的各种临床表现 运动并发症 症状波动 异动症神经精神障碍 认知障碍 行为异常 幻觉 瞻望 抑郁等自主神经功能紊乱 便秘 排尿障碍 性功能障碍 直立性低血压 体温调节和泌汗障碍 疼痛 感觉异常 吞咽困难 脂溢性皮炎 睑炎等摔跤 姿势不稳 冻结和慌张步态等睡眠障碍 失眠和片段性睡眠 梦魇 不安腿综合征和周期性肢体抽动障碍等 调整蛋白饮食 增加复方左旋多巴次数 改用左旋多巴水溶剂 症状波动的处理原则 异动症的处理原则 精神症状 特征 生动梦境伴恶梦 迷路 幻觉 妄想处理停用不必要的非抗帕金森病的药物停用抗胆碱能药物 金刚脘胺 MAO B抑制剂 多巴胺受体激动剂 COMT抑制剂停用L DOPA的缓释片 改用标准片试用小量非经典抗精神病药物 抗精神病的药物 多选用非经典的抗精神病药物Clozapine 氯氮平Quetiapine 喹硫平 思瑞康Risperidone 利培酮 维思通Olanzapine 奥氮平 再普乐 痴呆 40 的PD患者都伴有痴呆帕金森病痴呆的认知和行为改变对胆碱酯酶抑制剂有反应胆碱酯酶抑制剂极少使PD症状恶化安理申 处理原则与认知障碍类同 当药物调整不能消除或不能理想控制幻觉或是必须以加重PD症状为代价时 就要考虑应用神经安定剂 氟哌啶醇 奋乃静和氯丙嗪是禁忌 应选择更具选择性的或非典型神经安定剂 如氯氮平 奥氮平和喹硫平 幻觉和谵妄 表现为抑郁 焦虑 惊恐发作和易激惹 抑郁 在 关期 表现为抑郁 针对运动并发症进行治疗 如果抑郁持续 抗PD治疗无效 则需要进行心理和抗抑郁治疗 SSRI如西酞普兰 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀和氟伏沙明 易激惹 关期 易激惹 很可能是极度的焦虑 应更好地控制症状波动 自发易激惹或 开期 易激惹 很可能是谵妄 需进行抗焦虑治疗 短效苯二氮卓类药阿普唑仑 劳拉西泮和地西泮最有效 行为和情绪障碍 焦虑和惊恐发作 发生在 关期 更好地抗PD治疗 增加 开期 若不能有效控制 需应用抗焦虑药如阿普唑仑或劳拉西泮 如果抗焦虑药无效 很可能是一种激越性抑郁 可尝试抗抑郁治疗 对同时具有焦虑和抑郁的患者 SSRI类抗抑郁药是首选 外科治疗手段神经核损毁术 1 丘脑损毁术 对消除震颤效果佳 对肌强直也有效 对少动及姿势平衡障碍无效 2 苍白球损毁术 对缓解震颤 肌强直 少动均有效 对伴有异动症的患者有较好疗效 深部脑电刺激术 DBS 立体定向毁损手术 ManagingParkinson sDiseasePatientswithActiva Therapy 在左旋多巴发现以前便应用于帕金森病的治疗 应用立体定向技术将毁损源准确引导至靶点 按照预定的要求对靶点进行毁损 从而制造处毁损灶或对病灶产生治疗性损害的技术 试图中断脑内的异常活动 丘脑毁损术 苍白球毁损术 丘脑底核毁损术 目前射频毁损技术临床应用较多 ManagingParkinson sDiseasePatientswithActiva Therapy 单侧毁损手术的近期疗效很好 可以缓解帕金森病患者手术靶点对侧肢体的肌僵直 运动迟缓和静止性震颤 对左旋多巴导致的 异动症 和痛性痉挛有很好的疗效 但对帕金森病的中线症状 如起步困难 步僵等症状改善不明显 手术后左旋多巴的量不能减少 其疗效可以持续1 2年 以后随着对侧肢体的症状加重 先前手术带来的好处逐渐会变得无足轻重 如果进行双侧的毁损手术 可能带来不可预测的并发症 如吞咽 语言和平衡障碍 而且其两年后的远期疗效有着很大的不确定性 丘脑底核 STN 的毁损手术 只有极少数临床中心的个别医生进行了尝试 有极高的风险 容易出现偏身投掷或偏身异动的副作用 损毁手术对脑组织的破坏是永久性的 产生的并发症也是永久性的 立体定向毁损手术 脑深部电刺激治疗 脑起搏器是近30年来帕金森病治疗中最大的突破通过植入体内的脑起搏器 发放弱电脉冲 刺激脑内控制运动的相关神经核团 抑制了引起帕金森病症状的异常脑神经信号 从而消除帕金森病的症状 使病人恢复自如活动和自理能力 脑深部电刺激 脑深部电刺激的发展史 脑起搏器 又称脑深部刺激 在六十年代曾用于疼痛控制欧洲从1987年开始进行脑深部刺激控制震颤的系统性研究通过欧洲CE标准 脑起搏器控制震颤 1993 脑起搏器控制帕金森病 19981997获准进入美国市场 目前已被美国政府指定为帕金森病治疗的有效方案 脑深部电刺激治疗 最初 国外脑起搏器应用于晚期帕金森病和药物已失效的患者现在 当帕金森病患者的药物治疗不能维持正常的工作 生活和社会活动时 就接受脑起搏器治疗国外最新研究显示脑起搏器可减缓帕金森病的病情进展 目前正在进行进一步的长期观察国外动物实验发现 脑起搏器可以增加脑