第七篇-第九章课件甲状腺功能亢进症(1).ppt

第七篇内分泌系统疾病 第九章 甲状腺功能亢进症 Hyperthyroidism 伍少伟 1 掌握甲状腺激素过多时的病理生理改变 甲亢的病因分类和发病机制 临床表现 包括特殊临床表现 诊断和鉴别诊断 药物治疗原则掌握甲状腺危象的诊断和处理原则2 熟悉浸润性突眼的治疗3 了解本病放射碘治疗和外科手术治疗的适应证 并发症 讲授目的和要求 概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗 讲授主要内容 概述 甲亢 hyperthyroidism 广义上是指多种原因引起甲状腺合成和 或释放过多的甲状腺激素 thyroidhormone TH 而导致的以高代谢为主要表现的一组临床综合征 其中以自身免疫紊乱所导致的弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进 即Graves病 GD 最为常见我国报告的患病率1 2 女性显著高发 女 男 4 6 1 正常甲状腺解剖示意图 甲状腺 气管 甲状腺的位置 甲状旁腺附着在甲状腺的背面 甲状软骨 甲状腺毒症 thyrotoxicosis 组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征机制 甲状腺合成 分泌的甲状腺激素过多 甲亢 或甲状腺因破坏而单纯释放甲状腺激素过多 甲状腺炎 或其他原因 如异位甲状腺组织的功能亢进或外源性甲状腺素的使用等 甲状腺功能亢进症 hyperthyroidism 狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素 释放到血液 产生甲状腺毒症 甲状腺毒症 thyrotoxicosis 是指血循环中甲状腺激素过多 引起以神经 循环 消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征 其中由于甲状腺腺体本身功能亢进 合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进 hyperthyroidism 由于甲状腺腺泡被炎症 例如亚急性甲状腺炎 产后甲状腺炎等 破坏 泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症 destructivethyrotoxicosis 甲状腺毒症病因 一 甲状腺性甲亢1 弥漫性毒性甲状腺肿 toxicdiffusegoiter Gravesdisease Basedowdisease 2 桥本甲状腺毒症 Hashitoxicosis 3 新生儿甲亢 neonatalhyperthyroidism 4 多结节性毒性甲状腺肿 toxicmultinodulargoiter 5 甲状腺自主高功能腺瘤 Plummerdisease toxicadenoma 6 滤泡状甲状腺癌 Follicularthyroidcancer 7 碘甲亢 IIH 8 HCG相关甲亢 绒毛膜癌 葡萄胎 9 垂体性甲亢 腺瘤或TSH细胞增生 甲状腺吸碘131率升高 二 非甲状腺功能亢进型1 亚急性肉芽肿性甲状腺炎2 亚急性淋巴细胞性甲状腺炎3 慢性淋巴细胞性甲状腺炎症4 产后甲状腺炎5 外源甲状腺激素替代6 异位甲状腺激素产生 如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织 吸碘率降低 在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢 Gravesdisease 最常见 占甲亢的80 95 Graves病 古老的疾病 Graves病 GD 的发病机制 Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病临床表现有 1 甲状腺毒症2 弥漫性甲状腺肿 toxicdiffusegoiter 3 Graves眼病 Gravesophthalmopathy 4 胫前黏液性水肿 localisedmyxedema 和指端粗厚 aropachy 一 自身免疫甲状腺内有TSH受体 TSHR 特异性的T细胞浸润 活化后释放细胞因子 其中IL 10刺激B细胞分泌TSH受体抗体 TRAb IgG1型 也叫TBII TSH bindinginhibitoryimmunoglobulin TRAb有3种 classificationbybiologiceffects 1 TSAb thyroid stimulatingantibody2 TSBAb TSH stimulatingblockingantibody3 TGI thyroidgrowthimmunoglobulin Graves病 GD 的发病机制 TSH受体抗体产生不同的结果 滤泡上皮细胞 TSH受体 TRAb TSH 导致机体对TSH受体抗体敏感的可能因素 TerryF Davies etc Thyrotropinreceptor associateddiseases fromadenomatatoGravesdisease TheJournalofClinicalInvestigationhttp www jci orgVolume115Number8August2005 GD免疫异常发生机制 1 免疫耐受异常 自身反应的T细胞攻击甲状腺组织2 甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白 HLA DR B7 ICAM 1 异常表达 使其成为抗原呈递细胞 APC 诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应3 遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷 辅助性T细胞和B细胞功能增强 GD是Th2细胞介导的体液免疫反应 Graves眼病 GO 的发病机制 眼眶后脂肪细胞表达TSHR T淋巴细胞 识别 浸润眼眶 细胞因子 球后软组织炎症 成纤维细胞 糖胺聚糖 球后眼外肌水肿 脂肪细胞 球后脂肪浸润 分泌 释放 刺激 转化 GO的发病机制 甲状腺和眼的共同抗原学说 眶部细胞免疫和体液免疫相互作用 Graves眼病 内源性因素 外源性因素 基因 性别 年龄 吸烟 甲亢 甲减 放射线碘 GO发生发展的危险因素 二 环境因素 1 感染 Yersiniaenterocolitica 2 应急 诱发自身免疫反应 3 性激素 女性多见 三 遗传倾向是一种多基因的复杂遗传病 与HLA相关单卵双生子的共显率30 76 病理 1 甲状腺 甲状腺弥漫性肿大 淋巴细胞浸润2 GO 淋巴细胞浸润 眼外肌肉肿胀 脂肪细胞浸润 纤维组织增生 糖胺聚糖沉积3 胫前黏液性水肿 纤维组织增生 糖胺聚糖沉积 甲状腺滤泡模式图 Presentationtitleinfooter 00Month0000 26 甲状腺滤泡旁细胞 甲状腺滤泡上皮细胞 甲状腺滤泡 胶质 临床表现 一 甲状腺毒症表现 甲状腺激素分泌过多 1 高代谢症状群 产热和散热增多 蛋白质 脂肪和碳水化合物分解加速2 神经精神系统兴奋表现3 心血管系统 心动过速 房性心律失常 房颤 脉压增大 心脏病4 消化系统 胃肠蠕动增快 肝功能异常5 肌肉骨骼系统 周期性麻痹 急慢性甲亢肌病 骨质疏松6 其他 生殖 血液 二 甲状腺肿 弥漫性 质软 无压痛 动脉杂音 弥漫性甲状腺肿 甲状腺左叶 右叶和峡部弥漫性肿大 三 突眼 25 50 包括 1 非浸润性 单纯性 良性突眼 1 上睑挛缩 2 上睑迟滞 vonGraefer征 3 瞬目减少 Stellwag征 4 双眼向上看时 前额皮肤不能皱起 Joffroy征 5 辐辏不良 Mobius征 6 一般突眼度 18mm 单纯性突眼 1 甲亢患者双侧眼球对称性突出 上睑挛缩 甲亢患者单纯性突眼 同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大 单纯性突眼 2 2 浸润性 恶性突眼 是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现 可单侧突眼 和甲亢的发生不同步 也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病 眼局部症状和体征明显 需要免疫抑制治疗 浸润性突眼 1 眼球突出 球结膜充血水肿 眼睑肿胀 球结膜充血水肿 角膜溃疡 浸润性突眼 2 角膜外露 CourtesyofDr PetrosPerros 美国甲状腺协会Graves眼病的分级 ATA NOSPECS 分级眼部症状和体征0 N 无症状和体征 Nosignsorsymptoms 1 O 仅有体征 无症状 Onlysigns nosymptoms 2 S 软组织受累 Softtissueinvolvement 既有体征又有症状 signsandsymptoms 3 P 突眼 Proptosis 18mm 4 E 眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5 C 角膜受累 Cornealinvolvement 6 S 视力丧失Sightloss opticnerveinvolvement 四 其他表现1 局限性黏液性水肿 胫前黏液性水肿 见于Graves病 病因不明好发于胫前区 亦可见于足背 趾 踝局部皮肤增厚 突出表面无压痛 淡红色或淡紫色毛孔粗 内陷明显 压之无凹陷切迹2 指端粗厚 胫前黏液性水肿 1 胫前黏液性水肿 2 胫前黏液性水肿 3 杵状指 Graves病有指端皮下组织增厚 还可有手指骨膜增生 特殊的临床表现和类型 1 甲状腺危象 thyroidcrisis 是甲状腺毒症急性加重的一个综合征 机制 1 血液中甲状腺激素 FT3 FT4 急剧增高 2 应急因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高 诱因 感染 手术 创伤 放射性碘治疗等 临床表现 1 高热 体温超过39 大汗 2 心动过速 心率超过140次 分 房颤 房扑 3 神志障碍 躁动 昏迷 4 恶心 呕吐 腹泻 偶有黄疸 5 循环衰竭休克 6 心衰 肺水肿 2 甲状腺功能亢进性心脏病由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症 特点为 1 心律失常 房颤最常见 10 甲亢发生房颤 2 心脏扩大 心房和心室均可扩大 3 心力衰竭 右心衰或者全心衰 4 甲亢治疗后心衰可明显好转 3 淡漠型甲亢 1 多见于老年患者2 高代谢症和甲状腺肿大以及眼征不明显 3 消瘦 腹泻 4 房颤 易患甲亢心脏病 5 表情淡漠 4 T3和T4型甲亢T3型甲亢 T3升高 T4正常 TSH降低 见于缺碘地区和老年患者 病因可为GD 毒性结节和腺瘤 T4型甲亢 T4升高 T3正常 TSH降低 见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者5 亚临床型甲亢多见于疾病的早期和恢复期间 T4正常 T3正常 TSH降低 6 妊娠期甲亢 1 一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进 transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum THHG 仅发生于妊娠期间 2 甲亢合并妊娠 3 产后GD 4 产后甲状腺炎症 PPT 因为甲状腺激素结合球蛋白增加 所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH作出病因 7 胫前黏液性水肿 pretibialmyxedema 1 为GD相关自身免疫性病变在皮肤部位的表现 2 皮肤增厚 粗 结节 汗毛增生 皮损融合 似橡皮腿 参见临床表现 四 其他表现 8 Graves眼病 GO TAO 分级眼部症状和体征0 N Nosignsorsymptoms1 O Onlysigns nosymptoms2 S Softtissueinvolvement signsandsymptoms 3 P Proptosis 18mm 4 E Extaocularmuscleinvolvement5 C Cornealinvolvement6 S Sightloss opticnerveinvolvement 参见临床表现 三 突眼 实验室和其他检查 一 甲状腺激素二 自身抗体三 影像学 T4 T3和rT3的分子结构 一 甲状腺激素 直接反映甲状腺毒症的指标1 TT4 FT42 TT3 FT3综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标1 131I摄取率2 甲状腺SPECT 反映垂体 甲状腺轴负反馈调节的指标 1 TSH测定2 TRH兴奋试验3 T3抑制试验 下丘脑 垂体 甲状腺轴调节图 TRH thyrotropinreleasinghormone促甲状腺素释放激素TSH thyroidstimulatinghormone 促甲状腺素 刺激 抑制 下丘脑 垂体 甲状腺 甲状腺激素 甲状腺功能的调节 下丘脑 TRH TSH 垂体 甲状腺 无机碘 循环甲状腺激素 甲状腺刺激性抗体cAMP兴奋甲状腺 口服甲状腺激素 下丘脑 T3 T4 1 TRH兴奋实验 鉴别甲亢 TSH mU L 时间 30 60 90 120min 正常 甲亢 静脉推注人工合成的TRH500 g前 后15 30 60 90和120分钟分别测定TSH 血中TSH在30min可达高峰 常比基础值升高2倍 较注射前约增加29 5 12 2mU L 注射TRH2 4小时后 血清TSH水平恢复至基础水平 2 131I摄取率 24小时 3小时 吸碘率 正常 甲亢 测定甲状腺基础吸碘率 试验当日空腹以及口服131I Nal74 185kBq 2 5uCi 后3 24小时用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数 与标准源比较 求出相对百分比 吸碘率 甲状腺吸131I率 正常值为3小时5 25 24小时为15 45 高峰在24小时出现甲亢患者各时相值均大于正常上限 摄131 速度加快 部分患者高峰可前移至3小时 此方法诊断甲亢的符合率可达90 但没有观察疗效的意义 3 T3抑制试验 口服甲状腺素片60mg tid 14d或T320 g tid 6d 前后分别测定一次甲状腺吸碘率 计算抑制率抑制率 第一次24h摄131I率 第二次24h摄131I率 第一次24h摄131I率 100 也叫TBII TSH bindinginhibitoryimmunoglobulin 阳性率75 96 平均30 40 检测原理 抗原 抗体反应 不反映生物活性 因此包括了TSAb thyroid stimulatingantibody 和TSBAb TSH stimulatingblockingantibody 1 TRAb 二 自身抗体 TSAb采用转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞为效应细胞 测定cAMP水平阳性率85 100 三 影像学 核素扫描 SPECT 甲状腺超声甲状腺CT眼部CT MRI 图1 正常甲状腺显像甲状腺双叶呈蝴蝶状 双叶内放射性分布均匀 甲亢患者SPECT 双侧甲状腺呈热结节显像 甲状腺核素扫描 图2 热结节 右叶 甲状腺失去正常形态 甲状腺右叶可见一个类圆形放射性分布浓集区 左叶轮廓欠清晰 放射性分布稀疏 二维超声图像显示肿大的甲状腺 甲状腺超声 1 甲状腺超声 2 CDFI显示甲状腺内 火焰样 血流 甲状腺CT 气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺 Graves眼病眼外肌增粗 双侧内直肌梭形肿胀 诊断标准 一 功能诊断1 确定甲状腺毒症 thyrotoxicosis 1 高代谢临床表现 2 甲状腺激素水平增高的依据TT4 FT4 或TT3 FT3 增高及TSH降低 必须测定 2 确定甲状腺毒症的原因 1 病史 体征 2 辅助检查 功能试验 二 病因诊断GD的诊断 甲状腺弥漫性肿大 浸润性突眼 胫前黏液性水肿 指端粗厚 TRAb TSAb 鉴别诊断 1 是否为甲亢 单纯性甲状腺肿 神经症 肌病 2 甲亢病因的鉴别诊断1 甲状腺炎症和hyperthyroidism的鉴别 病史 体检和I131摄取率和甲状腺SPECT2 hyperthyroidism病因的鉴别GD 结节性毒性甲状腺肿 甲状腺自主高功能腺瘤 GD毒结节腺瘤 1生率80 10 5 2PECT均匀性增强灶状分布仅肿瘤部位增强3超声波弥漫性肿大多个结节单个肿瘤 有包膜4GD的其他表现有无无 GD与结节性毒性甲状腺肿 腺瘤的鉴别要点 治疗 治疗的理论基础Graves病是一种自身免疫性疾病 有发作与自发缓解的倾向 规律 在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围等待自身免疫反应消退除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病 一般不用免疫抑制剂Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗 一 一般治疗 饮食 营养 休息 禁用高碘食物或药物 二 甲亢的治疗 药物 放射性碘和手术治疗1 抗甲状腺药物治疗 1 硫脲类和咪唑类药理 通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成用途 主要治疗 辅助治疗主要药物 甲硫咪唑 methimazole MM 丙基硫氧嘧啶 PTU 疗程 1 2年 6 丙基 2 硫脲嘧啶 PTU 1甲基 2巯基咪唑 MMI 抗甲状腺药物 硫脲 T3T4的合成 I 活性碘 碘化酪氨酸 1碘酪氨酸和2碘酪氨酸 TPO催化 缩合耦联 3碘甲状腺原氨酸 T3 4碘甲状腺原氨酸 T4 脱碘 脱碘酶 代谢产物 经肠 胃 胆道排除 NIS TPO ATD TSH ATD TSH 甲状腺滤泡上皮细胞摄入碘并活化 I NIS转运 活性碘 NIS钠碘同向转运体 碘泵 TPO甲状腺过氧化物酶 TSH TPO催化 ATD TSH 甲状腺滤泡内酪氨酸碘化 甲状腺球蛋白 滤泡上皮细胞 碘化酪氨酸 三碘甲状腺酪氨酸四碘甲状腺酪氨酸 酪氨酸残基绿色碘化酪氨酸红色T3 T4蓝色 酪氨酸残基 甲状腺滤泡 甲状腺激素的释放 溶酶体 滤泡细胞 水解 T3T4释放入血 甲状腺滤泡 抗甲状腺药物的作用机制 抑制甲状腺素合成 碘化过程 抑制T4向T3转化 PTU 600mg d 免疫调节作用降低TRAb 细胞间黏附分子 1 IL 2和IL 6受体诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡 减少活化的T淋巴细胞增加抑制性T淋巴细胞 减少辅助性T淋巴细胞 自然杀伤细胞减少HLAII类抗原表达 甲状腺内 抗甲状腺药物的作用机制 抑制TPO催化的酪氨酸残基碘化 对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用 ATD分子中含硫基或巯基 逆浓度梯度主动在甲状腺中浓聚 药物通过阻止甲状腺球蛋白中的酪氨酸残基被甲状腺氧化酶介导的碘化 而抑制甲状腺素的合成 药物的其他作用 PTU阻断T4 T3转换 免疫抑制作用 如抗体 免疫分子等随甲亢控制而降低 诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡 HLA 分子表达下降 增加血抑制性T 降低辅助T NK 适应证 病情轻 甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下 孕妇 年迈体弱或合并严重心 肝 肾等病而不宜手术者术前准备 或手术后复发不宜用131I治疗作为放射性131I治疗前后的辅助治疗 评价 应用最广 疗效肯定 一般不会引起永久性的甲状腺功能减退 但仅能获得40 60 治愈率 且疗程较长 需1 2年或更长 停药后复发率较高 药物的副作用时有发生 给药方式 逐渐减量方式 back titrationregimen 控制期 减量期 维持期不良反应 前3月多见 严重的 必须停药 粒细胞缺乏症剥脱性皮炎中毒性肝炎 黄疸 一般的 对症处理 皮疹白细胞减少转氨酶轻度升高 停药与复发问题复发系指甲亢完全缓解 停药半年以后再度发生甲亢者 主要在第1年 3年后则明显减少停药前除临床表现及T3 T4 rT3和TSH正常外 如T3抑制试验和TRH兴奋试验正常 血TSAb浓度明显下降或阴转者复发的可能性较小 2 碘作用机制抑制T4的释放抑制T4的合成 Wolff Chaikoffeffect 抑制T4向T3的转化适应证甲状腺危象手术前准备甲亢患者应低碘饮食 否则甲亢不易控制 3 受体阻滞剂改善交感神经兴奋性增高的症状与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后及甲状腺危象哮喘 喘息型支气管炎患者禁用心衰患者慎用 2 放射性131I治疗原理适应证 1 中度甲亢 年龄在25岁以上的患者 2 对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用 或长期治疗无效 或治疗后复发者 3 不宜手术 或术后复发或不愿手术者 禁忌证 1 妊娠 哺乳期妇女 131I可进入胎盘和乳汁 2 年龄在25岁以下者 3 有严重心 肝 肾等功能衰竭或活动性肺结核者 4 白细胞在3 109 L以下或中性粒细胞低于1 5 109 L者 5 重症浸润性突眼症 6 甲状腺危象 131I口服2h 3h后几乎全部吸收入血 迅速被甲状腺滤泡细胞浓聚 氧化和有机化 131I衰变产生的 粒子通过电离作用破坏甲状腺细胞 粒子在甲状腺内的平均射程只有1mm 2mm 所以它的电离作用只限于甲状腺组织本身 一般不会对其周围组织造成辐射损伤 2 3个月内可使甲状腺滤泡细胞发生坏死和血管闭塞 增生的甲状腺组织如同做了一次 不流血的手术 90 左右的病人在3 6个月内甲亢治愈 131I治疗甲亢的原理 剂量及疗效剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月 待症状减轻后 停药3 5d 然后服131I治疗后2 4周症状减轻 甲状腺缩小 体重增加 3 4个月后60 以上可治愈 如半年后仍末缓解可进行第2次治疗 并发症 1 放射性甲状腺炎 见于治后7 l0d 个别可诱发危象 2 突眼的变化 不同的患者结果不一致 3 甲减 暂时和永久性 适应证 1 中 重度甲亢 长期服药无效 停药后复发 或不愿长期服药者 2 甲状腺巨大 有压迫症状者 3 胸骨后甲状腺肿伴甲亢者 结节性甲状腺肿伴甲亢者 3 手术治疗 1 较重或发展较快的浸润性突眼 2 有较重心 肝 肾 肺等合并症 全身状况差而不能耐受手术者 3 妊娠早期 前3月 及晚期 第6月以后 手术的禁忌证 术前