（医学课件）非甾体类抗炎药(讲课)新

非甾体类抗炎药 1 抗炎药按化学结构的不同分为 甾体类抗炎药 steroidalanti inflammatorydrugs SAIDs 非甾体类抗炎药 nonsteroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 2 非甾体类抗炎药 Non SteroidAnti InflammtoryDrugs NSAIDS 治疗急 慢性疼痛的常用药 作用快 称一线药 仅次于抗菌素 维生素的第三大类药 3 NSAID的应用十分普遍 每天全世界有约3千万人使用NSAID每年的处方量达5亿40 NSAID使用者年龄超过40岁NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识 4 非甾体类抗炎药历史 古代希腊 罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症 疼痛等病症 1838年法国化学家戈尔哈特 CharlesF Gerhardt 以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸水杨酸 1860年首次化学合成水杨酸 1875年首次将水杨酸钠用于治疗 1899年拜尔公司以 阿斯匹林 为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂1949年保泰松作为抗炎药出现于市场 但由于它具有严重的毒副作用目前已被淘汰 1964年推出首款非甾体抗炎药 NSAIDs 布洛芬 1971年科学家范尼 JohnVane 提出阿司匹林及相关的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生 从而抑制前列腺素的产生 进而终止了炎症过程 范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖 1989 1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶 即COX 1和COX 2 COX 1被认为是 起积极 作用的酶 可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能 而COX 2会对炎症的刺激 如与前列腺素相关的关节炎 作出反应 加重炎症 5 NSAIDS的作用 NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛 抗炎作用外 还有抑制炎症过程中的缓激肽 致痛 抗炎作用 释放 高浓度改变淋巴细胞反应 抑制DNA合成和淋巴细胞增殖 减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见 6 NSAID作用机制镇痛 解热 抗炎 抗风湿 长期应用无耐受性和成瘾性 有 封顶效应 7 非甾体药物适应症 控制轻 中度疼痛 各种急 慢性炎性关节炎风湿 类风湿 关节炎 骨关节炎 强脊 痛风性关节炎 反应性关节炎等 多种软组织痛 运动系统退行性疾病 痛经 头痛 牙痛 术后痛 癌痛等非感染性发热预防血栓形成其他 8 NSAIDs 非甾体类抗炎药 分类 NSAIDs 水杨酸类阿司匹林 苯胺类对乙酰氨基酚 泰诺 百服宁 非那西丁 有机酸类 萘基烷酸类萘丁美酮 瑞力芬 吲哚类 醋酸 消炎痛 吲哚美辛 舒林酸 奇诺力 双氯芬酸 扶他林 昔康类美洛昔康 莫比可 吡罗昔康 丙酸类萘普生布洛芬 芬必得 昔布类塞来昔布 西乐葆 帕瑞昔布 特耐 COX 2抑制剂 选择性NSAIDs 传统NSAIDs 非选择性NSAIDs 9 毒副作用 副作用 胃肠反应 肝毒性 肾损伤 血液系统 心血管毒性 过敏反应 其它 美国FDA 2005 发布声明指出 所有的NSAIDs均有潜在的心血管风险 其中列出的21种药包括常用的的芬必得 扶他林等 其中最常见为胃肠道反应 10 GGI溃疡和不能耐受肾功能减低阻断血小板聚集CCNS不良反应 如头痛和头脑不清醒肝肾毒性和抑制子宫收缩 NSAIDs的常见不良反应 11 危险因素 年龄大于60岁动脉硬化 或同时服用利尿剂者血肌酐 2 0mg d1 肾功下降者肾低灌注 如低钠 低血压 肝硬化 肾病综合症 充血性心衰 使用利尿剂等 12 胃上皮组织 PH7 胃小凹 粘液层 HCO3 HCO3 HCO3 HCO3 HCL HCL 酸和胃蛋白酶胃内PH1 2 粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流 PG提供的保护作用 正常胃肠道的保护机制 13 与NSAID应用有关的三类消化道副反应 不适症状胃烧灼感 恶心 消化不良 呕吐 腹痛内窥镜发现粘膜病变严重消化道并发症穿孔 出血 胃梗阻 14 NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率 15 NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素 原有溃疡及其并发症者喝酒 腐蚀作用 吸烟 抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌 同时使用皮质激素 或用华法林抗凝者大于60岁的老年人 儿童 孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDS不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管 肾 高血压 肝病等病者 16 与NSAIDs相关的严重胃肠病变 出血 穿孔 及胃幽门梗阻 大多数病人为无症状 无症状有症状 17 减轻传统NSAIDs胃肠道损害的一般策略 改进服药方法与食物同时或餐后服用与水同时服用直立位服用改变剂型 肠溶 或给药途径 肌肉注射 直肠给药 不能减少溃疡及其并发症发生的危险性 NSAIDs与胃肠道损伤 18 减少NSAIDs胃肠道损害的策略 停用NSAIDs 或降低NSAIDs剂量应用抑酸剂治疗溃疡1 2H2受体拮抗剂 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁质子泵抑制剂 奥美拉唑 兰索拉唑 雷诺拉唑预防溃疡复发2用Cox 2抑制剂1 Scheiman CurrTreatmentOptionsGastroenterol 1999 2 205 213 2 Wolfe etal NEnglJMed 1999 340 1888 1899 NSAIDs与胃肠道损伤 19 胃肠道副作用的防治 选用合适的药物和剂量 副作用与用药剂量成直线关系 与用药时间成几何关系抗溃疡药物并用 同上 二线药物合用 青霉胺 柳氮磺胺吡啶 SASP 金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生 金 能抑制幽门螺旋菌的生存 20 NSAIDS对肾的副作用 因抑制前列腺素的合成 使肾血流减少 影响了体液和电介质紊乱 从轻微的水纳潴留 高血钾到可逆性的急性肾功不全 间质性肾炎 肾乳头坏死等 21 NSAIDS其他副作用 肝毒性 转氨酶升高 可逆性 过敏反应 皮疹 哮喘 耳鸣 听力丧失 头痛 无菌性脑膜炎 粒细胞减少 恶性贫血 22 NSAID的不耐受性 上消化道 UGI 的不耐受性是制约NSAIDs使用的主要因素大约15 20 病人曾有耐受症状UGI症状非常常见NSAID使用者发生消化道症状的情况是非NSAID使用者的1 8倍 23 NSAID不耐受的结果 NSAID不耐受经常需要加用第二种药物治疗其症状NSAID的更换很常见10 20 接受NSAID处方者在2 4月内会使用另一种NSAID 其中25 主要是因为NSAID不耐受25 关节炎病人在治疗9 12月内因消化不良症状接受内窥镜检查 Larkai JClinicalGastroenterology1989 11 2 158 162Talley DigestiveDiseasesandSciences1995 40 6 1345 50 24 NSAIDs对致癌作用的影响 通过对环氧化酶的抑制 COX NSAIDs阻断了致癌作用环氧化酶可能直接激活致癌原产生MDA 诱变原和致癌原 形成自由基 25 FDA建议NSAID产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的消化道危险因素 有消化道溃疡及穿孔史和 或消化道出血史 口服抗凝剂 长期使用NSAID治疗 老年 吸烟 酗酒 一般健康情况差 26 提高NSAID治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素如 酒 烟 27 小结 剂量个体化 老年人选用半衰期短的药物中 小剂量退热止痛 大剂量有抗炎作用选用一种药 渐加量 在足量2 3周后无效可更改另一种 有效后渐减 不推荐两种NSAID同时使用 因疗效不增加 而副作用增加 28 小结 有2 3个胃肠道危险因素存在时 应加用预防溃疡病的药物有2个以上肾危险因素时 避免使用注意与其他药物的相互作用 如 受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应 应用抗凝剂 避免服用乙酰水杨酸 与洋地黄合用 防止洋地黄中毒NSAID不能根治炎症 也不能防止组织损伤 29 小结 NSAIDs具有止痛 抗炎和退热作用 治疗炎症引起的疼痛尤其有效NSAIDs作为一类药物 其不良反应包括GI溃疡和不耐受 抑制前列腺素对肾功能的影响 阻止血小板聚集 CNS不良反应 肝毒性和抑制子宫收缩5 使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔 溃疡和出血 PUBs 在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加在许多研究中 20 至51 的长期使用NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变在易感患者 NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰NSAIDs阻断血小板凝聚 延长出血时间 30 现代研究进展 COX 2选择性抑制剂 31 90年代初 Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反应的发生与其抑制COX酶的亚型有关 发现了环氧酶 COX 有两种亚型 即COX 1和COX 2 这是NSAIDs发展史上的一大突破 极大地促进了新型NSAIDs的研究 32 COX酶抑制剂 分类 根据其对COX的选择性 选择性COX 1抑制剂 小剂量阿斯匹林非选择性COX抑制剂 吲哚美辛 布洛芬等倾向性 选择性COX 2抑制剂 美洛昔康等特异性 选择性COX 2抑制剂 塞来昔布 罗非昔布 帕瑞昔布等 33 34 两种形式的环氧化酶 COX DuBoisRN etal FASEBJ 1998 12 1063 1073 生理性酶参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素保护和调节以下功能胃粘膜肾脏血小板血管内皮 可诱导性酶 在绝大多数炎性组织中 参与合成各类介导炎症 疼痛和发热反应等的病理性前列腺素主要在炎症部位由细胞因子诱导产生生理表达主要在脑 肾 34 NSAIDs对COX 1和COX 2不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用 COX 1 COX 2 生理性PGs合成减少 致炎性PGs合成减少 结构酶生理作用 诱导酶 致炎作用 解热 镇痛 抗炎等作用 不良反应 35 36 临床常用选择性COX 2抑制剂和非选择性NASIDs镇痛药物 36 临床麻醉学杂志 2010 26 3 190 196 徐建国等 疼痛药物治疗学 2007 132 昔布类选择性COX 2抑制剂的上市概况 药品名称商品名称上市时间首次上市国家塞来昔布celecoxib西乐葆99年1月澳大利亚罗非昔布rofecoxib万络99年6月英国瓦德昔布valdecoxib戊地昔布01年10月美国帕瑞昔布parecoxib帕瑞昔布01年10月英国依妥昔布etoricoxibArcoxia02年6月美国 37 于1999年上市 其抑制重组人COX 2和COX 1的IC50分别为0 04 M和15 0 M 对COX 2的选择度 IC50COX 1 IC50COX 2 为375 治疗剂量对人体内COX 1无明显影响 也不影响TXA2的合成 但可抑制PGI2合成 口服易吸收 血浆蛋白结合率高 3h达峰浓度 t1 2为11h 主要在肝脏通过细胞色素CYP2C9代谢 甲 氨 磺酰基三环类化合物第一代 塞来昔布 Celecoxib 38 塞来昔布 celecoxib 西乐葆 选择性cox 2抑制药 用途 用于急慢性骨关节炎 类风湿关节炎 癌痛和术后疼痛 剂型 200mg 片用法 100或200mg 次2 日不良反应 上腹痛 腹泻和消化不良 禁忌症 对其他非甾体抗炎药和对磺胺类药过敏者 39 用于风湿性 类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗 也可用于手术后镇痛 牙痛 痛经 胃肠道不良反应 出血和溃疡发生率均较其他非选择性NSAIDs低 但仍有可能有其他NSAIDs引起的水肿 多尿和肾损害 对有血栓形成倾向的病人需慎用 磺胺类过敏的患者禁用 40 帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前体药物 其起效迅速 角叉菜胶致大鼠足水肿模型实验显示 帕瑞昔布在1h内完全阻断痛觉过敏 EC50为5mg kg 志愿者静脉注射治疗剂量的帕瑞昔布 40mg bid 8d 对血小板聚集和出血时间无影响 帕瑞昔布钠盐是第一个注射给药的选择性COX 2抑制剂 仅被批准用于短期镇痛 其40mg静脉注射镇痛效果优于4mg的硫酸吗啡 甲 氨 磺酰基三环类化合物第二代 帕瑞昔布 Parecoxib 41 用法用量 特耐TM产品说明书 42 7 13分钟时出现可感知的止痛作用 并于2小时内达到最大效果 单次给药后 帕瑞昔布止痛时间范围 在6 12小时甚至更长 单次静注或肌注帕瑞昔布40mg后 特耐TM产品说明书 特快起效 耐久镇痛 43 COX 2抑制剂的临床应用 44 COX 2在治疗和预防癌症中的机理 在结肠直肠癌和FAP的动物模型 MINmouseandAOMrat 中 COX 2的表达增高在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌 COX 2表达增高在结肠癌的动物模型 COX 2抑制剂具有化学预防作用SearleAOM inducedaberantcryptmodel CancerRes Oct96 MerckMINmouse Cell Nov96 流行病学的初步资料显示 NSAIDs在人和动物降低结肠直肠癌发生率达50 西尔公司开始COX 2抑制剂在癌症治疗的应用的研究 45 抑制COX 2在阿尔茨海默症中的作用 炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子 这些是COX 2强有力的诱导剂COX 2可能对维持AD病变中的炎症起作用体外和动物试验资料提示COX 2的过度表达可能与神经细胞的凋亡机制有关 ToccoGetal ExperimentalNeurolog