鼻咽癌规范化诊断和治疗

鼻咽癌规范化诊断和治疗 福建省肿瘤登记地区2011年鼻咽癌发病与死亡 类别性别病例数构成粗率中标率世标率累积率 1 10万 1 10万 1 10万 0 64岁0 74岁发病男1472 277 455 126 200 510 64女581 443 001 902 280 171 25合计2051 955 253 494 220 340 45死亡男791 794 012 683 530 270 43女371 841 921 171 450 090 17合计1161 812 971 922 470 180 30 发病居恶性肿瘤第10位 其中男性在第6位 女性在第14位 男 女比为2 48死亡居恶性肿瘤第9位 其中男性第7位 女性第12位 男 女比为2 09鼻咽癌是我省常见恶性肿瘤和主要死亡原因之一 临床表现 原发癌症状 吸入性血痰 耳部症状 耳鸣 听力下降等 鼻部症状 鼻塞等 眼部症状 头痛 颅神经症状等颈部淋巴结肿大远处转移相关症状 包括肝 肺 骨转移相关症状 病理诊断分期诊断 诊断 病理诊断 确诊依赖于组织病理学诊断推荐鼻咽部活检尽量不行颈部肿大淋巴结活检 促进播散的危险 病理分型 世界卫生组织的分型角化性鳞癌 I型 非角化性鳞癌分化型 型 未分化型 型 分期诊断 病史 体检 包括颅神经检查 头颈部检查 鼻咽 颅底 颈部MRI或CT检查 鼻咽镜检查远处转移灶筛查 对于病理类型 型 N2 N3 PET CT 或胸 上腹CT 骨ECT检查 临床分期 目前采用AJCC 2010年第7版 标准进行分期根据原发灶 T 淋巴结 N 转移灶 M 进行临床分期准确临床分期可以预测生存率并指导制定治疗方案 局部晚期 约占75 治疗 局部治疗放疗手术 全身治疗化疗抗EGFR单抗 放疗 放疗是鼻咽癌主要治疗方法多数鼻咽癌对放射治疗敏感 鼻咽癌放疗局控率超过90 单纯放疗治愈率50 60 I期5年生存率 90 局部晚期鼻咽癌单纯放疗治疗失败率 50 手术 手术治疗不是鼻咽癌的主要治疗方法鼻咽特殊的解剖部位 难以手术鼻咽癌放疗局控率高仅在少数情况下考虑手术 如化放疗后颈部病灶残留或颈部局部复发 化疗是鼻咽癌重要的治疗方法鼻咽癌生长速度快 易发生淋巴结及远处转移初治时多数患者已为局部晚期或晚期 超过75 局部晚期鼻咽癌单纯放疗失败率超过50 治疗失败主要原因为局部复发和远处转移鼻咽癌对化疗药物敏感单纯化疗难以根治 需要与放疗联合 化疗 分子靶向药物治疗 鼻咽癌高表达EGFR 80 基础和临床研究已证实EGFR过表达 预示着肿瘤的侵袭性 远处转移率及对放疗和化疗的抵抗性均增加EGFR过表达是目前公认的不良预后因素临床前研究已经证实 EGFR单抗具有抗肿瘤作用 与放疗和 或化疗联合时 可明显增加放疗和 或化疗的疗效西妥昔单抗 尼妥珠单抗是获准上市的特异性针对EGFR的单克隆抗体抗EGFR单抗可能在局部晚期或复发转移性鼻咽癌治疗上有一定的意义 多学科综合治疗原则 系统评估 合理检查准确诊断 包括病理分型 分期 整体规划 根据肿瘤情况和患者个体情况制定个体化治疗计划 即综合治疗计划密切随访 在实施治疗计划期间密切观察 定期复查实时调整 根据疗效和耐受性及时调整 局部晚期NPC治疗复发转移晚期NPC治疗 局部晚期鼻咽癌 在放疗基础上加入化疗和 或抗EGFR单抗 希望根除微小转移灶减少远处转移放射增敏作用提高放疗局部控制率 减少局部失败率缩小肿瘤负荷 放疗 诱导化疗 共784例随机接受2 3周期诱导化疗 放疗或单纯放疗化疗方案为顺铂100mg m2 d1 博来霉素10mg m2 d1 5 5 FU800mg m2 d1 5 或顺铂60mg m2 d1 表阿霉素110mg m2 d1 21天为1周期中位随访51月主要终点 疾病特异性生存 总生存 无复发生存 无局部复发生存 无远处转移生存 结果 化放疗组和单放组5年局部失败率减少18 3 远处转移率减少13 3 复发率减少14 3 5年癌症相关死亡率减少12 9 无复发生存率分别为50 9 和42 7 P 0 014 HR 0 795年疾病特异生存率提高 分别为63 5 和58 1 P 0 029 OS分别为61 9 和58 1 P 0 092 结论 放疗前含铂为主的诱导化疗可减少局部晚期鼻咽癌复发 改善疾病特异生存总生存获益较小 且无统计学差异 放疗前诱导化疗 可能可以改善疾病特异性生存总生存获益不确定目前仍有争议不推荐单纯放疗前的诱导化疗作为常规治疗 放疗 辅助化疗 157例 期非转移性鼻咽癌患者放疗后随机接受9周期的顺铂 5 FU CF方案化疗或观察未观察到生存获益 5年DFS分别为54 4 和49 5 5年OS分别为54 5 和60 5 化放疗组出现更多非肿瘤性死亡 13 和5 2 局部晚期鼻咽癌辅助化疗 期随机临床试验 一项历史对照研究 法国IGR研究所于1983 1984年间随机选出38例无远处转移的未分化鼻咽癌患者 经局部70Gy放疗后 辅助化疗6个周期 PDD ADM VCR BLM CTX 与从历史病案 1979 1981年 选出的38例单用放疗比较辅助化疗组的远处转移率降低3年无复发生存率明显提高 71 比47 但P 0 03 以色列的Tahima和日本的Tsuji也曾报告辅助化疗5年生存率显著超过单纯放疗 放疗后辅助化疗 临床获益不确定 包括DFS和OS不推荐单纯放疗后辅助化疗 放疗 同步化疗 1993年12月至1999年4月入组284例局部晚期NPC 期 随机接受同步化放疗 CCRT 或单纯放疗 RT CCRT组 放疗 2周期同步化疗化疗方案 顺铂20mg m2 d 5 FU400mg m2 d civ96h 28天为1周期中位随访65月 局部晚期鼻咽癌同步化放疗与单纯放疗相比生存获益 5年PFS分别为71 6 和53 P 0 0012 5年OS分别为72 3 和54 2 P 0 0022 毒性反应显著增加治疗失败主要原因为远处转移 占治疗失败2 3病例 顺铂同步放疗和单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌 期随机对照研究共入组350例 组织学分型主要为 型 随机接受单纯放疗或同步化放疗同步化疗药为顺铂单药 40mg 周 m2中位随访5 5年 中位随访5 5年 单放176例 同步化放疗174例 在OS方面 同步化放疗显著好于单放 生存获益 5年OS分别为70 3 和58 6 P 0 049 HR0 71 亚组分析 T1 T2患者两组无显著不同 而T3 T4两组OS有显著统计学差别 P 0 013 HR 0 51 2001 1至2003 1 115例非角化型未分化局部晚期NPC T3 4和 或N2 3M0 随机接受单纯放疗 56例 或放疗 每周草酸铂70mg m2 6周 59例 结果 中位随访114月 97 完成治疗计划 CCRT与RT比较 更高CR率 分别为83 和66 P 0 032颈部CR率相似 分别为88 和95 P 0 233更高5年OS和MFS 分别为73 2 vs60 2 P 0 0028 和74 7 vs63 0 P 0 027 同步化放疗无明显改善局部无失败生存亚组分析显示同步化放疗优势主要存在T3 4N0 1期亚组 5年OS分别为84 2 和55 3 HR0 394 P 0 034 级晚期毒性两组相似 结论 长期随访资料肯定了CCRT作为局部晚期NPC治疗的地位奥沙利铂由于高效低毒可考虑作为可选择同步化疗药物 2 3 5年OS有利于CCRT HR分别为0 63 0 76和1 74 结论 CCRT疗效好于单纯RTCCRT生存获益主要来自远处转移失败减少和局部控制失败减少 改善生存放疗增敏 提高局部控制轻度减少远处转移是目前局部晚期鼻咽癌的标准治疗同步化疗的首选药物为铂类较单纯放疗相比 毒性显著增加 需选择合适的患者 并注意毒性反应的处理治疗失败的主要原因为仍为远处转移 占治疗失败一半以上 同步化放疗 同步化放疗 诱导化疗 2002 11至2004 11收治65例初治 B期局部晚期鼻咽癌 随机接受诱导化疗 同步化放疗 34例 或单纯同步化放疗 31例 新辅助化疗方案 多西紫杉醇75mg m2 顺铂75mg m2 3周重复 共2周期同步化疗 顺铂40mg m2 W 3年PFS诱导化疗组和对照组分别为88 2 和59 5 HR 0 49 P 0 12 3年OS诱导化疗组和对照组分别为94 1 和67 7 HR 0 24 P 0 012 诱导化疗组较对照组提高3年PFS和OS 同步化放疗期间2组急性毒性相似同步化疗的顺铂剂量强度 晚期放疗毒性和生活质量评分相似诱导化疗期间 级粒细胞减少97 粒细胞减少性发热12 结论 诱导多西紫杉醇 顺铂化疗随后足量CRT耐受性良好 毒性可处理初步结果提示有生存获益 诱导化疗方案 顺铂75mg m2 EPI75mg m2 紫杉醇175mg m2 3周重复 共3周期同步化放疗方案 放疗70GY 顺铂40mg m2 1 W 红色 对照组蓝色 治疗组 OS PFS 红色 对照组蓝色 治疗组 同步化疗药物累积剂量 200mg m2试验组低于对照组 分别为57 6 和75 P 0 044 结论 3周期CEP诱导化疗随后同步化放疗较单纯同步化放疗相比未显著改善有效率和 或生存 提高生存不确定 可能需要针对某些高危人群 如淋巴结 6cm锁骨上淋巴结转移颈部多组淋巴结转移 且至少1个淋巴结 4cm 同步化放疗加上诱导化疗 常用诱导化疗方案 含铂方案 如TPF方案 多西紫杉醇75mg m2 顺铂75mg m2 5 FU2500mg m2 3周为1周期DP方案 多西紫杉醇75mg m2 d1 DDP75mg m2 d1 每3周为1周期NP方案 ETP方案 顺铂75mg m2 EPI75mg m2 紫杉醇175mg m2 d1 3周重复卡铂 吉西他滨方案 化疗方案为卡铂AUC5 d1 吉西他滨1g m2 d1和8 3周为1周期 同步化放疗 辅助化疗 共入组508例 B期患者 T3 4N0除外 同步化疗方案 顺铂40mg m2 w 6 7次辅助化疗方案 顺铂80mg m2 d1 5 FU800mg m2 d1 5 每4周1次 3次 63 完成辅助化疗中位随访37 8月2年无瘤生存率 86 对84 OS 94 对92 DMFS 88 对86 和LRFS 98 对95 均无统计学差异 同步化放疗 辅助化疗治疗局部晚期鼻咽癌的多中心 期随机对照临床试验 同步化放疗后辅助化疗可能需筛选出高复发 转移风险的患者 ABayesiannetworkmeta analysiscomparingconcurrentchemoradiotherapyfollowedbyadjuvantchemotherapy concurrentchemoradiotherapyaloneandradiotherapyaloneinpatientswithlocoregionallyadvancednasopharyngealcarcinoma AnnOncol 2014Oct29 荟萃分析鼻咽癌随机对照研究 CCRT AC CCRT 在同步化放疗基础上增加辅助化疗有进一步增加疗效趋势 在OS LRFS和DMFS方面HR分别为0 86 0 72和0 86 但无显著统计学差异 同步化放疗 辅助化疗 在同步化放疗基础上增加辅助化疗在减少远处转移发生率上不确定 可能对N3有益治疗毒性增加 新的放疗技术如适形调强放疗显著提高局控率 定位更准确 肿瘤局部剂量更高 70Gy 削弱了同步化放疗提高局控的优势同步化疗联合化疗方案毒性显著高于诱导或辅助化疗 部分患者难以耐受 从而降低治疗依从性单药化疗对远处转移影响小 放疗前诱导化疗或同步化放疗 在新放疗技术时代 388例局部晚期NPC随机接受诱导化疗 放疗 辅助化疗 170例 或同步化放疗 辅助化疗 168例 放疗剂量DT70GY化疗方案 顺铂30mg m2 5FU500mg m2 d1 3 21天为1周期诱导化疗共2周期 同步化疗2周期 辅助化疗4周期 3年OS分别为95 9 和94 5 3年DFS分别为78 5 和82 5 3年MFS分别为85 1 和91 5 3年RFS分别为90 8 和87 8 该研究提示 新型放疗技术使用放疗前诱导化疗或同步化放疗疗效相似 均可提高局部晚期鼻咽癌疗效同步化放疗尤其适合于有限的淋巴结转移 如N0 1 且能耐受同步化放疗者 对于淋巴结高危患者如N2 3 同步化疗可能是不够的诱导化疗由于更佳耐受性 适合于难以耐受同步化放疗者 同步化放疗 抗EGFR单抗 30例局部晚期鼻咽癌 接受C225 250mg m2 W 首剂400mg m2 放疗前7 10天 DDP 30mg m2 W 同步放疗组织学分型为 型 型中位随访31 8月 结果 RR96 CR83 2年无局部失败率93 无远处转移率92 8 2年PFS86 5 2年OS89 9 中位OS未达到 毒性 3 4级口咽粘膜炎87 其中33 需要短期鼻饲3级放疗相关皮炎20 3级C225相关痤疮样皮疹10 同步化放疗 抗EGFR单抗 可能增加疗效尚需随机对照临床试验验证增加皮肤和粘膜毒性 局部晚期NPC 同步化放疗可改善生存 为标准治疗 远处转移为主要治疗失败原因在同步化放疗基础上加入诱导化疗 辅助化疗 抗EGFR单抗可能有生存获益 需选择合适的患者 如淋巴结高危患者单纯放疗前的诱导化疗或放疗后的辅助化疗生存获益不确定 不推荐常规使用 但可用于难以耐受同步化放疗的患者 局部晚期NPC治疗复发 远处转移的晚期NPC C期 治疗以化疗为主的综合治疗化疗序贯姑息放疗同步化放疗 初始转移NPC 原发灶和转移灶均可放疗 化疗同步化放疗 放疗野包括转移灶和原发灶 辅助化疗转移灶无法放疗 肿瘤负荷大 转移灶症状明显 化疗原发灶放疗 或同步化放疗 维持化疗 单药 转移灶无法放疗 肿瘤负荷小 转移灶无明显症状 原发灶放疗 或同步化放疗 单药化疗化疗方案选择 肿瘤情况 患者情况 如一般情况 合并症情况等 复发NPC 化疗 放疗 手术化疗是最主要治疗方法化疗方案选择应根据既往化疗情况 化疗敏感性 复发时间即1年内或1年后 是否可配合放疗 肿瘤负荷 肿瘤相关症状 患者一般情况 患者及家属意愿 经济情况等可选择单药或2药联合方案放疗 用于主要用于少数孤立病灶 负重骨转移预防骨相关事件 鼻咽局部晚期复发手术 用于颈部淋巴结单纯局部复发 化疗 化疗是复发 转移鼻咽癌的重要治疗手段治疗目的 姑息减症 改善生活质量 延长生存期铂类为主要化疗药物含铂的两药方案优于单药或非铂联合方案5 FU 顺铂为常用化疗方案 enter 含新药方案 44例入组接受GC方案化疗中位年龄47 4岁54 5 既往接受过含铂方案化疗和 或针对原发灶的放疗 最后1次化疗或放疗超过6月 吉西他滨1g m2 d1 8 15 顺铂50mg m2 d1 8 28天重复 CR20 5 RR72 8 中位缓解持续时间5 3月 78 改善主观症状 64 改善总体状态中位随访17 2月 1年OS和PFS分别为62 和36 主要毒性为血液学毒性 其中III IV度贫血 粒细胞减少症 血小板减少症分别为11 37 和16 周期 GC方案治疗复发转移NPC有效且安全 32例既往未化疗的转移性鼻咽癌化疗方案 紫杉醇70mg m2 d1 8 卡铂AUC5 d1 吉西他滨1000mg m2 d1 8 21天重复 最多8周期 结果RR78 中位随访14 5月 中位TTP8 1月预计中位OS18 6月主要毒性为血液学毒性 级贫血41 血小板减少41 中性粒细胞减少78 紫杉醇 卡铂 吉西他滨三药联合治疗转移性鼻咽癌显示高有效率 但需考虑毒性 Tripletcombinationwithpaclitaxel cisplatinand5 FUiseffectiveinmetastaticand orrecurrentnasopharyngealcarcinoma CancerChemotherPharmacol 2013Feb 71 2 371 8 化疗方案 紫杉醇135mg m2 d1 DDP25mg m2 d d1 3 5 FU600 1 000 m2 CIV120h 每3周为1周期 中位随访24 8月RR 疾病控制率分别为78 9 和93 6 中位OS和PFS分别为22 7月和8 6月毒性易处理 3 4级毒性包括白细胞减少 14 7 中性粒细胞减少 17 9 贫血 3 2 血小板减少 6 4 恶心 4 2 呕吐 9 5 口腔炎 9 5 腹泻 3 2 转氨酶升高 2 2 和感觉神经病 3 2 紫杉醇 顺铂 5 FU三药化疗方案治疗复发和 或转移鼻咽癌是有效 安全的一线治疗方案 高反应率和长OS提示该方案对于需要缩小肿瘤的患者尤其需要考虑该方案治疗 Cisplatin tegafur uracilandleucovorinplusmitomycinC anacceptablyeffectiveandtoxicregimenforpatientswithrecurrentormetastaticnasopharyngealcarcinoma BiomedJ 2013Sep Oct 36 5 229 36 化疗方案 DDP50mg m2 d1 22 MMC6mg m2 d1 优福啶300mg m2 d并口服CF60mg d d1 14和d22 35 每6周重复 RR59 1 其中CR3例 13 6 中位反应持续时间15 9月中位肿瘤进展时间10 0月中位OS16 0月方案耐受性良好 IV级厌食1例 4 6 IV级呕吐2例 9 1 无治疗相关死亡 顺铂 MMC 优福定化疗方案对于复发 转移性鼻咽癌在疗效和毒性方面是可接受 治疗方案 索拉菲尼400 BID 顺铂80mg m2 d1 5 FU1000mg m2 civ96h 21天重复既往未化疗的复发转移性NPC54例 6周期后接受索拉菲尼维持治疗 结果 RR77 8 中位PFS7 2月 中位OS11 8月主要毒性包括手足皮肤反应 骨髓抑制和胃肠道反应出血发生率22 2 1例肝转移死于胃肠道出血 索拉菲尼 顺铂和5 FU方案治疗复发转移NPC是可耐受和可行的方案 铂治疗失败后解救治疗 开放性 单臂II期临床试验铂为基础化疗方案治疗失败晚期鼻咽癌吉西他滨1g m2 d1 8 15 28天重复共入组32例 30例可评估疗效 结果RR43 8 14 32 中位进展时间5 1月中位生存时间16月1年 2年生存率分别为67 和12 主要毒性为骨髓抑制 3 4级毒性34 4 晚期鼻咽癌以铂为主的方案治疗失败后吉西他滨单药有效率高 毒性反应轻 Salvagegemcitabine vinorelbinechemotherapyinpatientswithmetastaticnasopharyngealcarcinomapretreatedwithplatinum basedchemotherapy 化疗方案 吉西他滨1g m2 d1 8 NVB25mg m2 d1 8 21天为1周期 OralOncology 1146 1151 November2012 结果 RR37 7 CR1 6 中位PFS5 2月 中位OS14 1月主要毒性为血液学毒性 3 4级毒性包括中性粒细胞减少症18 贫血4 9 血小板减少症6 5 吉西他滨 长春瑞滨是治疗既往接受含铂方案治疗的晚期鼻咽癌安全有效方案 MulticenterphaseIIstudyofcapecitabinecombinedwithnedaplatinforrecurrentandmetastaticnasopharyngealcarcinomapatientsafterfailureofcisplatin basedchemotherapy CancerChemotherPharmacol 2013Aug 72 2 323 8 化疗方案 卡培他滨1 000mg m2 BID d1 14 奈达铂80mg m2 d1 3周为1周期 至少2周期 结果中位随访12 1月 治疗耐受性良好 级毒性包括中性粒细胞减少8 4 贫血2 1 腹泻4