w4章单基因遗传病

1 第四章单基因病 single genedisease monogenicdisease 2 单基因病概述 单基因病 single genedisease 由单一基因或一对基因控制的疾病 显性遗传常染色体隐性遗传X连锁显性遗传性染色体X连锁隐性遗传Y连锁遗传mt遗传 3 第一节遗传的基本规律孟德尔 mendelG 一 分离律 lawofsegregation 生物在形成生殖细胞时 成对的基因彼此分离 分别进入不同的生殖细胞 研究一对基因 位于一对染色体上 A a A a 4 二 自由组合律 lawofindependentassortment 生物在形成生殖细胞时 不同对的基因独立行动 自由组合 有均等的机会组合于一个生殖细胞中 研究2对或以上基因 位于不同对染色体上 A a B b A B A b a B a b 5 三 连锁与互换律 MorganT H 连锁 lawoflinkage 位于同一染色体上的基因伴随传给子代的现象 互换 lawofcrossing over 非姐妹染色单体间片断的交换 ABCDE 第二节系谱与系谱分析法 系谱 或系谱图 指从先证者入手 追溯调查其所有家族成员 直系亲属和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这些资料绘制而成的图解 先证者 proband 是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 系谱分析法后述 系谱中常用的符号 8 第三节常染色体显性遗传 AutosomalDominantinheritance AD 定义 某种性状或疾病受显性基因控制 这个基因位于常染色体上 其遗传方式为AD基因用符号表示 例 A aAAAaaa作为AD病 a 正常g A 致病g AD病分为若干不同亚型 9 一 完全显性 completedominance 杂合子的表现型与显性纯合子完全相同 一 婚配类型与发病风险患者多为Aa 少AA如Aa aa 1 2子女发病率发病可能性Aa Aa Aa aa A a a Aa1 aa1 10 二 AD特征1 患者双亲之一有病 多为杂合子 2 患者同胞中约1 2是患者 男女发病机会均等 3 连续遗传4 双亲无病 子女般不发病 三 AD病举例例1短指症症状 家系p51 11 例2 家族性结肠息肉症状 设 致病基因 B正常基因 b Bb Bb bb Bb bb 每个孩子各有50 的机会得病 13 家族性结肠息肉图 例3 并指症症状 一例并指症的系谱 19 杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间显性纯合子杂合子隐性纯合子AAAaaa病情重病情轻正常例1 PTC 苯硫脲 尝味能力p52例2 地中海贫血例3 软骨发育不全 二 不完全显性 中间型显性 半显性 incompletedominance 一例 地中海贫血的系谱 设 贫血基因 0正常基因 A A 0 A 0 A A A 0 A A 重型贫血 轻型贫血 0 0 A 0 一例软骨发育不全的系谱 设 致病基因 D正常基因 d Dd Dd Dd DD 病情严重婴儿期夭亡 侏儒 dd 25 带致病基因的杂合子在不同的条件下 可以表现正常或表现出不同的表现型 例1 多指 趾 症状 三 不规则显性表现度外显率 irregulardominance 不外显 具显性致病基因但不发病的个体 一例多指 趾 的系谱 相应表现型个体 带致病基因个体 Aa 表现度不一致 同一基因型的不同个体性状表现程度的差异 外显率 penetrance 一定基因型个体所形成的相应表现型比率 30 例2 Marfansyndrome症状 1 瘦高 肢长 蜘蛛足样指 2 眼 晶状体脱位 3 心血管疾病 参下页图遗传特点 g位于15q15 15q21 3fibrillin 1基因突变括 E缺失 点突变 终止密码突变 31 例3 成骨不全 轻 蓝色巩膜较重 蓝色巩膜 多发骨折重 蓝色巩膜 多发骨折 耳聋 牙齿半透明 36 不规则显性的原因 遗传背景 修饰基因 环境因素 总结 不规则显性 不表现 不外显可表现 在表型上有差异 表现度不同 37 杂合子的一对等位基因彼此间无显 隐之分 两者的作用都同时得以表现 例1 ABO血型 四 共显性 co dominance IA基因 IAIA IAi IBIB IBi ii 38 IA IB i 复等位基因 复等位基因 multiplealleles 在群体中 同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因 IAi IAIB IBi ii AB型A型B型O型各25 F1 IA IB i 9q34 PA型IAi IBiB型 共显性 39 例2 MN血型系统MMM抗原 血型NNN抗原 血型MNMN抗原 血型 共显性 40 子 AN妻 O MN 夫 AB N基因型iiMNIAIBNN配子iMiNIANIBN子女基因型IAiMNIBiMNIAiNNIBiNN子女血型A MN B MN A N B N子女不能出现血型 O AB MA O 41 杂合子在个体发育的较晚时期 显性致病基因的作用才表现出来 例1 遗传性小脑性共济失调 Marie型 症状 五 延迟显性 delayeddominance 遗传性小脑性共济失调 Marie型 系谱 44 例2 Huntingtonchorea 慢性进行性舞蹈病 Aa发病况 晚 20岁Aa1 发病 40岁38 发病 60岁94 发病 症状 大脑基底神经节变性 致脑萎缩 舞蹈样动作 进行性 精神异常 智能衰退 痴呆 10 20年后死亡 遗传特点 g位于 4p16 3动态突变 CAG正常9 34患者36 120 一例慢性进行性舞蹈病的系谱 50岁外显率 50 70岁外显率 100 47 六 从性遗传 sex conditionedinheritance 指基因位于常Cs上 表型男女有别 例1 早秃 AD男Bb 早秃 女Bb 不早秃 BB早秃 48 第四节常染色体隐性遗传病 AutosomalRecessiveinheritance AR 一 婚配类型与子代发病风险作为AR病 A 正常a 致病AA Aa aa Aa Aa AaAa AAAaAaaa1 1 1 1 患者1 4 表型正常3 4 其中2 3为携带者 2 3携带者可能性 Aa aa 49 二 AR遗传特征1 患者双亲无病 但是携带者 2 患者同胞中约1 4是患者 男女均等 3 常见不连续遗传 4 近亲婚配的后代发病率高 参下页系谱 一例白化病的系谱 51 三 常染色体隐性遗传病分析时应注意问题 一 确认偏倚与校正 Weinberg先证者法 略 a r 1 校正公式为c a s 1 这里c为校正比例 a为先证者人数 r为同胞中的受累人数 s为同胞人数 二 亲缘系数和近亲结婚 亲缘系数 是指有共同祖先的两个人 在某一位点上具有同一基因的概率 近亲结婚 consanguineousmarriage 是指两个配偶在3 4代之内有共同的祖先 姨表兄妹婚配半乳糖血症家系 与先证者的亲缘关系亲缘系数一卵双生1一级亲属 父母 同胞 子女 1 2二级亲属 祖父母 外祖父母 1 4叔姑 舅姨 半同胞 侄 甥孙子女 外孙子女 三级亲属 曾祖父母 外曾祖父母 1 8曾孙子女 外曾孙子女 一级表亲 堂兄妹 亲级与亲缘系数 亲缘系数 k 1 2 亲级数 56 四 AR病发病风险的估计 为什么近亲婚配后代发病率高 1 有共同祖先 近亲间具有相同基因的可能性比一般人之间更大 2 以计算说明如人群中致病基因 a 频率为0 01 则携带者频率为1 50 据Hardy Weiberg定律 后述 a q A p AA p2 aa q2 Aa 2pq P2 2pq q2 1 p q 1 57 随机婚配子女发病率 1 50 1 50 1 4 1 10000公式 携带者可能性 AR病发病率乘法定律 表亲婚配子女发病率 1 50 1 8 1 4 1 1600 高6倍 3 以聋哑系谱为例计算 参下图 5 6子女发病率 1 3 1 3 1 4 1 36 5随机婚配子女发病率 1 3 1 50 1 4 1 600 高17倍 例 先天聋哑p58 设 致病基因 a正常基因 A aa Aa Aa Aa Aa aa Aa 2 3 59 四 AR病举例白化病 后述 先天性聋哑 前述 PKU 苯丙酮尿症 后述 婴儿型多囊肾咨询者 解释与指导 1 携带者2 1 43 人工授精其他AR病 60 61 第五节性连锁遗传病概述 一 X连锁显性遗传 X linkeddominantinheritance XD 一 婚配类型与发病风险XA 致病基因Xa 正常基因XaXaXAXaXaYXAY女发病率 男发病率2倍XAXa XaY 子 女各1 2发病XaXa XAY 女儿全发病 儿正常 62 二 XD病遗传特征1 女患者多于男患者2 患者双亲之一是患者3 男患者之女是患者4 女患者的子 女各有1 2是患者5 可见连续遗传系谱p59例 抗维生素D佝偻病 VitaminD resistantrickets 症状 下图 致病基因 PHEX 编码749aa 缺失 置换 位于 Xp22 2 22 1治疗 大剂量维生素D和磷酸盐 63 一例抗维生素D性佝偻病的系谱 设 致病基因 XA正常基因 Xa XAXa XaY XAY XAXa 67 二 X连锁隐性遗传病 X linkedRecessiveinheritance XR 一 婚配类型与子女发病风险红绿色盲症状Xq28半合体设 致病基因 Xb正常基因 XBXBXBXBXbXbXbXBYXbY表型 P携带者XBXb XBY正常男性 XBXB 男患者 正常女性 F2XBXbXBY 交叉遗传 男性X染色体上的致病基因只能来自母亲 也必定传给女儿 子女发病率 69 XBXb XbY儿 1 2患者 女 1 2患者 1 2携带者XBXB XbY子女 70 二 XR病系谱特点 1 患者双亲无病 多为男性患者 2 双亲无病时儿子可能发病 女不发病3 患者之兄弟 姨表兄 舅 外祖父 外甥 外孙可能是患者 交叉遗传 4 女患者之父 之母 三 举例 下页 例1一例红绿色盲的系谱 交叉遗传 例2 血友病 详后述 一例血友病的系谱 73 例3进行性肌营养不良 Duchennemusculardystrophy DMD 症状 肌膜透性强 酶渗入血中 肌肉变性 遗传 DMD基因79E基因重组缺失点突变等产前基因诊断 性别诊断 男 女 74 DMD照片 75 三 Y连锁遗传 Y linkedinheritance 父 儿 孙 例 外耳道多毛症睾丸决定基因等 76 外耳道多毛症系谱 77 第六节两种单基因病的伴随传递 自学 概述一 两种单基因性状或疾病的自由组合如果一个家系中同时存在两种单基因遗传病 这两个基因位于不同对的染色体上 则它们自由组合律独立遗传 例 二 两种单基因疾病的连锁与交换 如果一个家系同时存在两种单基因遗传病 这两种基因位于同一对染色体上 则这两种基因按连锁与交换规律传递 79 第七节影响单基因病分析的问题概述 一 基因的多效性 pleiotropy 一个基因可以决定多个性状 例 半乳糖血症 略 镰型红细胞贫血症 原因 基因产物复杂代谢的结果 初级效应次级效应 80 二 遗传异质性 geneticheterogeneity 指一种性状由多个不同的基因控制 例 先天性聋哑ddEE DDee DdEe约40种基因 AR70 AD XR例智力低 半乳糖血症 PKU结论 许多遗传病有遗传异质性 多种遗传方式 相邻基因综合征 略 contiguousgenesyndrome 相邻基因综合征 即染色体上的微小缺失 包括了2个或更多相邻或紧密连锁的基因座 其表型取决于所丢失物质的数量 例 型BPES综合征 常染色体显性遗传性疾病 患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征 三 遗传早现 geneticanticipation 自学 有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象 20世纪90年代后 发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关 如 脆性X染色体智力障碍综合征 FMR 1基因5 不翻译区有不稳定的 CGG n重复序列 女性传递时 重复次数通常会增加 导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象 而通过男性传递时 没有这种现象 83 四 限性遗传 自学 sex limitedinheritance 指致病基因的表达仅限于一种性别 例1子宫阴道积水 AR病 女受累 例2男性性早熟 AD病 男受累 女 Aa 无症 可传儿 致病 五 表观遗传学 epigenetics 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科 指基因型未变而表型发生改变 且可遗传 DNA甲基化是其主要形式 可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传 有人定义为非孟德尔遗传 85 作业 系谱分析 86 Thanks 87 以下备用二 两种单基因性状或疾病的自由组合 两对基因位于不同对的染色体上 用自由组合律分析 例 一个并指 女人与一色盲 男患者结婚 生了一个色盲的儿子 他们再生第二个孩