医药行业协会组织新版gmp专题培训质控实验室管理

1,质量控制控制实验室管理,北京市药品监督管理局药品认证管理中心,2,实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。,3,主要内容,取样留样稳定性考察,试剂及试液的管理标准品及对照品的管理OOS调查,4,第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。,5,（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。,6,关注点取样,2010版GMP新增的内容详细规定了取样操作规程的基本内容。应针对物料的风险因素，制定取样过程、样品与取样后剩余物料防止污染、交叉污染和混淆的具体措施。,7,关注点取样,取样是质控过程中重要的一环。如果样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。,8,样品的代表性需要特别关注。主要从以下几个环节考虑取样方案有针对性。如物料的包装大小、数量；物料生产商保证均匀性的措施和历史情况（供应商审计的重点）；成品生产的特点样品容器和样品保存。根据物料风险确定样品容器；样品保存应和物料或产品的储存条件一致；如物料有特殊的包装条件（如充氮气、熔封），则样品应有相应的包装措施，或确保在变质显著发生前完成检验。,9,防止取样和保存过程样品发生污染和混淆的具体措施。发生偏差（如物料存放、产品生产过程）时增补取样的预案，目的是获取有特定代表性的样品。如生产偏差前后应分批并分别取样。物料取样是对包装体系的破坏，应关注哪个包装取过样，根据风险分析确定剩余物料的包装、保管等措施。 取样科学性和代表性 取样避免污染和交叉污染,10,关注点取样,取样人员要求健康要求：有良好的视力和对颜色分辨、识别的能力。有传染性疾病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进行取样操作专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施。,11,取样人员的培训应该至少涵盖以下方面：( 1 )取样方案的制定；( 2 )取样程序，包括样品的采集方案；( 3 )取样技能以及取样器具的使用；( 4 )取样时应采取的安全措施（包括预防物料污染和人员安全防护）；( 5 )样品外观检验的重要性（样品观察的第一眼原则）；( 6 )对异常现象的记录和报告（例如包装被污染或破损）；( 7 )取样器具和取样间的清洁。,12,关注点取样,取样器具要求表面光滑、易于清洁灭菌；清洁干燥状态下保存；无菌产品取样时先灭菌等根据所取样品选择合适的取样器具：取样勺、浸入试管、加重式容器、节点取样器、取样棒等,13,取样工具铲子,14,取样工具典型的液位探测管,15,取样工具典型的称重式容器,16,取样工具典型的取样棒,17,取样工具典型的取样棒,18,样品容器要求易于装入、倒出样品，不吸附样品，易于密封和存贮等,19,样品袋,20,螺旋式容器,21,关注点取样,取样间要求洁净级别等同生产区域、不能使用易产生颗粒物的材质、易于清洁和消毒等,22,取样数量需要取的样品数量应该根据相关标准，例如国标GB/T 2828和ISO 2859 - 1 等，基于统计学原理进行计算确定以确保样品有代表性。中间过程控制的样品应该至少从工艺流程的开始、中间和结束过程进行取样。,23,关注点取样,取样计划中药材和中药饮品按照中华人民共和国药典2010年版一部附录要求进行取样原辅料、包装材料 按进货件数随机取样 成品取样 通常为全检三倍量，其中包括检验、复验、留样量。无菌检查的样品应包括微生物污染风险最大的产品,24,关注点取样,无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：(1)无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；(2)最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；(3)同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。,25,关注点取样,取样流程 制定取样方案取样取样后物料的处置和标识样品标识取样记录异常情况处理,26,取样操作时应该注意以下几点：绝对不允许同时打开两个物料包装以防止物料的交叉污染；取不同种类的物料时必须更换套袖；在取样开始和结束时检查取样工具的数量，以避免将取样工具遗留在物料中；如果在同一天需要在同一取样间进行不同种类物料取样，最好按照包装材料、辅料、原料药的顺序进行取样操作，不同各类物料之间必须要根据规程要求进行取样间的清洁。,27,取样后剩余部分的处置和标识取样后，对于桶装物料，将内层塑料袋用扎丝扎紧，将桶盖封好后，贴上有取样人员签字及日期的取样标签。对于袋装物料，需要将取样口用专用封口贴封好，贴上有取样人员签字及日期的取样标签。,28,样品标识：取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括以下信息：( 1 )样品名称；( 2 )样品批号；( 3 )取样日期；( 4 )样品来源（应具体到包装容器号）；( 5 )样品储存条件；( 6 )如需要，应标明取样时间和样品测试允许时间。( 7 )取样人,29,取样记录取样过程应该被记录在取样记录中。取样记录上应该包含取样计划中的所有内容，如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源（即样品取自哪个包装）、取样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中，必要的时候还应在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。,30,取样的异常处理取样时，取样人员需要对产品（物料）外包装和物料外观进行现场检查，需要检查核对标签，如品名、生产日期和失效日期等信息。如果发现不符合的现象，取样人员应立即停止取样，将观察到的不符合现象记录在取样记录中，并通知公司质量管理相关部门进行调查处理，调查可与采购人员和供应商/生产商一起进行。,31,样品管理,32,样品到达检查来样接受或拒绝登记关键点：来样是否符合要求（样品、数量、标识均应正确）,33,样品管理目的追溯OOS调查控制检验工作防止不按规定进行复试的行为提高工作效率,33,34,样品瓶上没有任何标识,样品瓶上没有任何标识,样品瓶上没有任何标识,34,35,关注点留样,第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；,36,第二百二十五条（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；,37,第二百二十五条4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。,38,第二百二十五条,（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。,39,关注点留样,原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟包装数量：成品-全检样品量的两倍；物料-应至少足够进行鉴别检验 贮存条件：成品注册批准条件，效期后1年；物料规定条件使用：主动使用和被动使用，均应经过公司授权部门批准记录：有记录；至少每年一次目检,40,关注点持续稳定性考察,是上市产品的稳定性研究 产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量。 规范第十章第三节（231条239条）对持续稳定性考察的目的、对象、时间、频次、方案、报告做了具体规定。,41,我国总体属于亚热带（II），部分地区属湿热带（IV A），按照中国药典2010 版规定，长期稳定性实验采用温度为252、相对湿度60%10%， 或温度为302、相对湿度65%5%，与ICH采用条件基本一致。,42,留样、稳定性考察、持续稳定性考察比较,43,关注点OOS调查,第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。,44,关注点OOS调查,将超标管理的概念收入质量控制 实验室，完善质量实验室管理。,45,关注点OOS调查,通过调查，首先确定是否是实验室偏差其次是否是样品代表性偏差；若最终确定实验结果真实客观，则需要对生产过程作彻底调查以确定原因。微生物偏差通常较难确认原因，应指出可能原因；无论是否实验室偏差，因制定和落实纠正和预防措施。强调若最终无法确定实验结果无效，不能丢弃结果，重新检测。,46,关注点OOS调查,检验结果超标（OOS)定义检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。OOS来源 分析错误 产品错误 样品错误 未知错误,47,关注点OOS调查,OOS产生的原因分析操作误差(包括设备、仪器、设施、分析员、样品、测试步骤等引起) 与工艺无关生产操作人员误差与工艺有关生产工艺误差。,47,48,关注点OOS调查,OOS调查的目的确认发生的原因检验生产纠正与改进CAPA,48,49,几个关注点OOS调查,OOS调查原则检验数据或结果应默认为有效（无论它是否符合质量标准），不能随意丢弃。一旦出现OOS结果，必须进行调查。即使已根据该结果判定产品为不合格。OOS调查应规定时限要求。,50,几个关注点OOS调查,调查的基础检验原始记录完整真实可追溯人员经过培训具备相当的理论基础和实际操作水平调查程序和记录科学严谨完整,50,51,几个关注点OOS调查,调查的基本步骤实验室调查深入调查,51,52,几个关注点OOS调查,OOS调查流程 实验室调查 确认OOS 结果是否源于检验过程 出现的偏差 全面调查 确认OOS 结果产生的根本原因，采取相应的纠正预防措施,53,OOS调查显示无实验室错误；生产过程的回顾和取样过程也未发现任何错误或异常的工艺波动；生产工艺和产品历史数据的回顾显示该工艺的耐用性不存在问题；中控检验、含量均匀度、溶解和其他检验结果均与含量重新检验结果相符合。 基于上述调查，QC以重新检验结果做为报告结果。,54,超标结果确认后的行动,一旦超标结果得到确认，质量部与生产部及其他部门一起讨论该超标结果是否影响同品种的其他批次产品其他品种的产品一旦超标结果得到确认，质量部与生产部及其他部门一起，确定整改和预防措施（CAPA），并对整改和预防措施的落实进行跟踪。如果在产品的有效期内、在持续稳定性考察中，出现了确认的超标结果，则应该考虑召回销售的产品， 如需要，应向药监部门报告。,55,关注点试剂/试液的管理,第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；,56,关注点试剂/试液的管理,（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。,57,关注点试剂/试液的管理,实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。 接收试剂时应贴标签，标签上注明接收日期和试剂失效日期。实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制人和配制日期，滴定液还需要标明浓度、校正因子以及标定条件。 试剂应按规定的条件贮存。试剂应有合理的有效期 。剧毒或易制毒试剂的管理应符合国家相关法规的要求。使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应在质量控制测试过程中记录，以保证其可追溯性。,58,上海万逸医药科技有限公司,58,59,59,管理基本要求,选用适宜的试剂配制记录试剂名称试剂批号配制过程配制量标签内容完整储存条件和使用期限,60,60,试剂选用原则,标定滴定液用基准试剂； 制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者， 则应采用基准试剂； 制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯或分析纯试剂； 制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。 药典“附录”规定,61,61,试液的储存条件和使用期限,参照药典附录的规定,62,关注点标准品/对照品的管理,第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操