房颤合并肾功能不全患者的抗凝策略

房颤合并肾功能不全的抗凝治疗 L CN MA 03 2018 5457 病例 女性 86岁 56kg 血肌酐80umol L持续性房颤患者 合并心源性脑栓塞 后遗症期 高血压病2级 极高危组 糖耐量异常CHA2DS2 VASc评分6分 务必抗凝 HASBLED评分4分既往患者长期服用华法林 INR控制不佳 现在医生拟给患者处方NOAC如何选用 首先要考虑什么问题 病例 患者的肾功能该患者的血肌酐在正常范围内 而她的肌酐清除率经计算仅有39ml min 属于中度肾功能不全在NOAC中 哪个是最佳的选择 女性 86岁 56kg 血肌酐80umol L持续性房颤患者 合并心源性脑栓塞 后遗症期 高血压病2级 极高危组 糖耐量异常CHA2DS2 VASc评分6分 务必抗凝 HASBLED评分4分既往患者长期服用华法林 INR控制不佳 现在医生拟给患者处方NOAC如何选用 首先要考虑什么问题 有一个不能忽略的临床问题 肾功能增龄性减退 据报道 成人GFR每年下降0 4至2 6ml min 机体步入老年以后 肾单位数目减少 GFR进一步下降 70岁以后GFR以每年1 05ml min的速率下降产生机制与慢性炎症 氧化 RAAS系统对细胞的损伤以及使修复能力减弱 心血管疾病等相关表现为肾小球滤过率 钠重吸收 钾分泌 VitD3生成 酸性物质的排泄 对激素的反应以及调节作用等的下降 Fehrman EkholmI etal ScandJUrolNephrol 2004 38 1 73 7 Gekle M Kidneyandaging Anarrativereview Exp Gerontol 2016 http dx doi org 10 1016 j exger 2016 03 013 目录 肾功能对房颤患者的影响 在房颤合并CKD患者的循证证据 NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用 2014美国房颤指南超过30 的房颤患者伴发CKD JAmCollCardiol 2014Dec2 64 21 e1 76 肾功能不全增加房颤患者的卒中 出血和死亡风险 大型丹麦队列研究 N 132 372 房颤伴慢性肾病 CKD 患者 HR 1 4995 CI 1 38 1 59 P 0 001 HR 1 3395 CI 1 16 1 53 P 0 001 HR 2 3795 CI 2 30 2 44 P 0 001 OlesenJBetal NEnglJMed 2012 367 7 625 635 2015中国房颤患者卒中防治指导规范 对房颤合并轻 中度CKD患者 可以选择NOACs进行抗凝 2016ESC房颤指南当房颤患者起始抗凝治疗 优先推荐NOAC JAmCollCardiol 2014Dec2 64 21 e1 76 2015中国心房颤动患者卒中防治指导规范 2016ESCAFguideline EuropeanHeartJournaldoi 10 1093 eurheartj ehw210 众多权威指南推荐房颤合并CKD患者进行抗凝治疗 2014美国房颤管理治疗指南 NVAF合并中重度CKD患者 可以考虑减低剂量的NOACs 目录 肾功能对房颤患者的影响 在房颤合并CKD患者的循证证据 NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用 荟萃分析 华法林显著降低AF并CKD患者卒中 SE风险 AmJCardiol 2014Aug15 114 4 646 53 注 IS 缺血性卒中 SE 全身性栓塞 US 不明原因引起的卒中 TIA 短暂性脑缺血发作 非终末期CKD并AF患者中 华法林疗效显著 荟萃分析 NOAC较华法林显著降低AF并CKD患者的卒中 SE风险 AmJCardiol 2014Aug15 114 4 646 53 注 IS 缺血性卒中 SE 全身性栓塞 US 不明原因引起的卒中 HS 出血性卒中 非终末期CKD并房颤患者中 NOAC较华法林疗效更优 HR0 80 95 CI0 66to0 96 p 0 02 利伐沙班代谢清除途径 RivaroxabanSmPC KreutzR FundamClinPharmacol2012 26 27 32 肝 肾 达比加群较沙班类药物用于肾功能不全患者AUC的增加更明显 备注 图表数据均基于各自SmPCs 非头对头比较 依度沙班数据目前不可用 StangierJetal ClinPharmacokinet 2010 49 4 259 268 1 RivaroxabanSmPC 2 ApixabanSmPC 3 DabigatranSmPC 轻度 中度 重度 轻度 中度 重度 轻度 中度 重度 备注 达比加群约80 原型通过肾脏排泄 生物利用度3 7 NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同 EHRA2015update 达比加群在肌酐清除率下降的情况下 半衰期显著延长 利伐沙班在肌酐清除了下降的情况下 半衰期延长不明显 利伐沙班对肾功能不全特定剂量进行了验证 中度肾功能不全患者中 关于利伐沙班的研究较其他NOACs更多 1 PatelMRetal NEnglJMed 2011 365 10 883 891 2 GrangerCBetal NEnglJMed 2011 365 11 981 992 3 GiuglianoRPetal NEnglJMed 2013 369 22 2093 2104 4 ConnollySJetal NEnglJMed 2009 361 12 1139 1151 Timeafteradministration hours 中度肾功能不全患者 选择利伐沙班15mgod 血药浓度 g L 中度肾功能不全AF患者 CrCl30 49mL min 15mgod和20mgod 正常或轻度肾功能不全AF患者 暴露量相似 MueckWetal ClinPharmacokinet 2011 50 10 675 686 累积事件发生率 华法林 利伐沙班 HR0 84 95 CI0 57 1 23 天 事件发生率为每年事件发生百分比基于符合方案治疗人群中度肾功能不全患者 CrCL 30 49mL min KeithA A Fox etaL EuropeanHeartJournaL 2011 中度肾功能不全患者 利伐沙班有效预防卒中或全身性栓塞 FoxKA PicciniJP WojdylaD etal EurHeartJ 2011 32 19 2387 94 ROCKETAF纳入中度肾功能不全 CrCl30 49ml min 患者中使用利伐沙班为15mg 患者数为1474例 华法林组患者1476例 中度肾功能不全亚组患者年龄更大 平均79岁 且存在更高的出血事件发生率 与研究药物无关 肾功能不全 利伐沙班显著减少致死性出血 N 2 950 出血事件发生率 年 HR0 55 95 CI0 30 1 00 HR0 81 95 CI0 41 1 60 HR0 39 95 CI0 15 0 99 RRR61 肾功能不全房颤患者 利伐沙班血栓事件风险显著低于华法林 一项回顾性队列研究 纳入39 872例 其中3 572例伴肾功能不全 接受利伐沙班治疗和48 637例 其中8 230例伴肾功能不全 接受华法林治疗的非瓣膜性房颤患者 NVAF 主要疗效终点为缺血性卒中 安全性终点为住院时发生的大出血 旨在比较在真实世界实践中 利伐沙班和华法林用于不同肾功能NVAF患者的有效性和安全性 WeirMR etal ClinNephrol 2017Dec12 doi 10 5414 CN109281 血栓复合终点包括静脉血栓栓塞症或心肌梗死或缺血性卒中 Circulation2016年5月公布了ROCKETAF研究肾功能进行性下降亚组的结果利伐沙班vs华法林用于肾功能进行性下降患者的应用 研究目的 旨在探讨肾功能进行性下降的房颤患者 服用利伐沙班与华法林治疗 发生主要疗效事件 卒中或全身性栓塞 和安全性事件 大出血和临床相关性非大出血 的风险定义 WorseningRenalFunction WRF 定义为 在研究期间 与入组时相比 CrCl下降 20 StableRenalFunction SRF 定义为 任何时间均无WRF WRF 肾功能进行性下降患者 SRF 肾功能稳定患者 在SRF和WRF患者中 主要疗效和安全性终点事件相当部分次要疗效终点SRF组发生率显著低于WRF组 FordyceCB et al Circulation 2016Jul5 134 1 37 47 WRF患者中 利伐沙班组卒中或SE事件率低于华法林组 Fordyceetal Circulation2016 134 37 47 Favoursrivaroxaban Favourswarfarin RCT WRF患者卒中或SE事件率 利伐沙班组vs华法林组1 54vs3 25 100患者 年 结论 FordyceCB et al Circulation 2016Jul5 134 1 37 47 抗凝治疗对于肾功能进行性下降的房颤患者是安全的 治疗过程中 患者发生出血的风险 与肾功能稳定的房颤患者相当在接受抗凝治疗的肾功能进行性下降的房颤患者中 与华法林相比 利伐沙班降低主要疗效终点 卒中或SE 事件的发生率 且不增加安全性终点 复合出血 事件的发生率 表明利伐沙班对于伴有肾功能进行性下降的房颤患者是安全 有效的抗凝治疗药物 利伐沙班的安全性在整个研究中均一致 不受肾功能影响 ROCKETAF研究亚组 大出血 倍数 CrCl mL min CHADS2 Score3 7 Lindneretal EuropeanHeartJournal 2015 36 AbstractSupplement 1083 注 以肌酐清除率 80ml min的大出血发生率3 1 年为基数1 按不同肾功能情况换算出大出血发生率的倍数 随着肾功能的降低达比加群大出血发生率增加 RELY研究亚组 大出血 倍数 CrCl mL min HijaziZetal Circulation2014 129 9 961 970 注 以肌酐清除率 80ml min的大出血发生率1 48 年为基数1 按不同肾功能情况及不同达比加群用量换算出大出血发生率的倍数 2016年美国肾脏杂志发表文献VKA转换为达比加群后出血风险与肾功能的关系 AmJNephrol2016 44 11 18 人群 大于65岁持续使用华法林至少6个月 然后转化为达比加群150mgbid或者继续使用华法林抗凝的患者 通过倾向性匹配评分 达比加群组1例患者匹配华法林组2例患者结果华法林转为达比加群组864人 继续华法林抗凝1710人 两组匹配后基线特征基本相当 平均年龄73岁 最近一次eGFR均值为70ml min在Crcl为50 80ml min的从VKA转换为达比的患者中 大于65岁 其GI的发生率是继续使用VKA的3倍左右 4 1vs1 3 100患者年 HR2 94 P 0 015 结论 即使在达比加群被认为能安全使用的肾功能 肌酐清除率 范围 从华法林转化为达比加群仍需十分谨慎 达比加群转换为VKA后出血风险与肾功能的关系 AmJNephrol2016 44 11 18 目录 肾功能对房颤患者的影响 在房颤合并CKD患者的循证证据 NOAC在房颤合并CKD患者的临床应用 不推荐 卒中风险 评估CrCl 50mL min 15mL min CrCl15 29mL min慎用利伐沙班 此推荐基于药代药效学研究ROCKETAF临床研究中CrCl 30mL min是排除条件 15mgod 20mgod 15 49mL min 利伐沙班剂量调整原则 根据肌酐清除率 利伐沙班说明书 柳叶刀 文章指出 合并肾脏疾病的患者 推荐使用Xa因子拮抗剂 ACS 急性冠脉综合征 CAD 冠状动脉疾病 GI 肠胃 MI 心肌梗塞 SavelievaI386 9990 303 10 ESC2016指南推荐对房颤患者进行定期肾功能检查 当房颤患者起始抗凝治疗 优先推荐NOAC1推荐应对患者进行定期随访以对其肾功能等各项功能进行检查2 1 KirchhofPetal EurHeartJ2016 doi 10 1093 eurheartj ehw210 2 HeidbuchelHetal Europace2015doi 10 1093 europace euv309 病例 女性 86岁 56kg 血肌酐80umol L持续性房颤患者 合并心源性脑栓塞 后遗症期 高血压病2级 极高危组 糖耐量异常CHA2DS2 VASc评分6分 务必抗凝 HASBLED评分4分既往患者长期服用华法林 INR控制不佳