晚期非小细胞肺癌化学治疗分子靶向治疗进展十大共识

晚期非小细胞肺癌化疗分子靶向治疗进展 共识,唐都医院中西医结合肿瘤科 丁井永,RTC: Chemotherapy vs BSC in MST of advanced NSCLC,BSC：Best supportive care,新药不同方案与BSC的比较,结论共识1,第三代新药（泰索帝、健择、泰素）与最佳支持治疗（BSC）比较，结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期,化疗优于BSC，但在PS2的患者中不确定,新药联合方案治疗非小细胞肺癌,作者 病例数化疗药物 有效率 中位 中位 1年生存率 (例) (%) 缓解期 生存期 (%)Georgoulias 51健择900mg/m2d1,d8 37.5 5m 13m 50.7泰索帝100mg/m2 d8Androulakis 49*健择900mg/m2d1,d8 18(CR例) 7m 11m 37泰素175mg/m2 d8Lippe 36健择1000mg/m2d1,d8,d15 40 9.9m 11.8m 顺铂35mg/m2d1,d8,d15Anton 40健择1200mg/m2d1,d8，d15 47.5 10.4m 35顺铂100mg/m2 d15Iaffaioli 26健择800-1200mg/m2d1,d8 50（CR15%）13m 16m 卡铂100mg/m2d15Chen 40健择800mg/m2d1,d8，d15 72.5(CR5%) 12m 诺维苯20mg/m2d1,d8,d15Mori 41CPT-11 20mg/m2/d 58.5 32.1w 44.8w 44持续输注顺铂160mg/m2 推注d1Asano 24CPT-11 60mg/m2d1,8.15 58.3 13m 顺铂30mg/m2d1,8.15Hainsworth 77泰素200mg/m2d1 44(CR2例) 9.4m 45卡铂AUC5mg/ml/min d1健择100mg/m2d1,d8Ginopoulos 29诺维苯25mg/m2d1,d8 65(CR6例) 健择1000mg/m2d1,d8顺铂75mg/m2/d8Alexopoulos 60*泰索帝100mg/m2 1小时 25(CR1例) 20w 32w 23 *病例为复治病人,结论共识2,含铂方案优于非铂方案,Cisplatin vs Carboplatin in NSCLC,Single agent ORR Cisplatin (SWOG9308) 10% Carboplatin (ECOG1583) 9%,Table:Results or ECOG Study E1594,非小细胞肺癌,多西紫杉醇是治疗非小细胞肺癌1年生存率最高的单药之一多西紫杉醇是目前唯一获得循证医学证实的治疗晚期非小细胞肺癌的二线药物,结论共识3,多西紫杉醇是目前晚期NSCLC二线治疗的金标准,NVB治疗NSCLCIII期临床试验结果,NP regimen Phase III trials, Stage IIIb-IV patients,NIP regimen Phase II trials, Stage III-IV patients,Vinorelbine in advanced NSCLC,NP is as a reference arm for discovery new regimen beside PE,Regimens RR() MST(W) l-YrS() MVP 2669 1042 CAP 54 IVP 46.2 MEHDP 40 NIP 5560 64 MIP 40 3236 NP 28 GP 30 815 GIP 54 TP 4050 CPTP 4048 27 PFL 34,65 3065,Combination chemotherapy in NSCLC,C=CTX，EHD=高剂量EPI，A=ADM，I=IFO，V=VDS，E=VPl6 G=GEM，F=5Fu，T=Taxal，L=四氢叶酸钙，CPT=CPT11,结论共识4,两药含铂方案优于三药、四药方案，优于单药方案,结论共识5,第三代新药方案优于老药方案,结论共识6,PS评分较佳的老年患者可安全地接受化疗,NSCLC的辅助化疗,结论共识7,CALGB9633,JBR10告诉我们术后辅助化疗采用第三代方案（紫杉醇+卡铂；长春瑞滨+顺铂）生存率地位肯定,术后辅助化疗地位肯定,但临床受益与分期有关,LACE TEST,期,期患者辅助化疗较好(HR0.83)A期患者基本无益(HR1.41)B期患者疗效尚有争议(HR0.92),个体化内科治疗,回顾性分析IALT试验结果: ERCC1(-)的患者 可以从辅助化疗中获益(HR 0.65,P=0.002) ERCC1(+)的患者 则没有获益(HR 1.14, P=0.40),Rosell回顾性研究Gem+Cis,目前针对ERCC1及RRM1基因的前瞻性随机临床试验正在进行中,结论共识8,S9900告诉我们术前新辅助化疗生存率疗效未见明确结果,术前新辅助化疗地位尚不肯定,新辅助化疗vs单纯手术组,国内廖美琳教授对8项临床试验中1965例患者荟萃分析:新辅助化疗vs单纯手术组的生存率有显著性差异(OR 0.68, P=0.0002),但对文献质量评分后发现:质量大于8分的文献中,两组患者的生存率无显著性差异(OR 0.8, P=0.15);质量小于8分的文献中,两组患者的生存率有显著性差异(OR 0.62, P=0.0002);,结论共识9,化疗周期需综合考虑，一般4-6次为佳，并非周期越长获益越多,结论共识10,化疗药物治疗晚期NSCLC已经到了平台期，分子靶向治疗是晚期NSCLC治疗发展方向,ECOG4599,泰素+卡铂Avastin一线治疗晚期NSCLC(非鳞癌) RR27% vs 10%, P0.0001; PFS6.4m vs 4.5m, P0.0001; MST12.5m vs 10.2m, P=0.007该项期RTC是十年来唯一一项显示标准化疗(PC)联合靶向药物能明显改善晚期初治NSCLC生存的阳性研究，也是单克隆抗体靶向药物联合化疗治疗晚期NSCLC获得阳性结果的第一项研究，可能改变目前NSCLC一线的标准方案，美国NCCN2005指南已修订其作为晚期NSCLC一线治疗方案,ASCO,2005,ECOG宣布,因此，这将成为它的新的标准方案来和今后的方案对比。至此，晚期非小细胞肺癌的治疗虽然艰难，进步缓慢，毕竟由于抗血管生成药的使用而上了一个新的台阶。,分子靶向治疗的种类,根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗药物分为以下几类：1小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）2抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux，C-225,爱必妥）3抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）4Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib,格列卫）5血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)，恩度（Endostar)6抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）7IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW5418mTOR激酶抑制剂，如CCI7799泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；10其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等,多靶点抗肿瘤靶向治疗,1、索拉菲尼（sorafenib, 商品名Nexavar） 是一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAFMEKERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长已上市被批准用于肾癌, 400mg bid目前正进行肝癌、黑色素瘤、NSCLC的临床试验,2、 范得他尼(vandetanib, ZD6474, 商品名Zactima) 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI ) ，可同时作用于肿瘤细胞上皮生长因子受体 ( EGFR ) 、血管内皮生长因子受体 ( VEGFR ) 和RET酪氨酸激酶，还可选择性地抑制其它酪氨酸激酶( 如FLT-1、PDGFR、Tie-2、erbB2、IGF-1R等 ) 以及丝氨酸苏氨酸激酶 ( 如CDK2、AKT、PDK等 )2006年2月批准其为治疗甲状腺癌快速通道药物，正进行NSCLC临床,ZD6474NSCLC二线三线临床研究,PFS优于IRESSA(HR0.632, P=0.011),3、Sunitinib(Sutent, SU11248)Sunitinib是一种口服的小分子药物，能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子 ( PDGFR-)、KIT 、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应美国FDA批准治疗胃肠间质瘤和肾癌包括非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗研究,4、血管内皮抑制素( endostatin, YH-16, 恩度)YH-16与NP方案联合具有协同作用，且不增加NP的不良反应2005年中国SFDA批准,内皮抑素合并NP化疗治疗晚期NSCLC的结果,两组患者生存Kaplan-Meier曲线,试验组中位生存期延长了5个月（14.9月 VS 9.9月, P 0.0001 ），1年生存率提高31.29% ( P 0.05*P=0.0126 P0.05,Non-Hematological Toxicity,*P0.05,综合疗效评定 (生活质量评价) comprehensive response rate (CRR),*P=0.0473 P0.05Conclusion: Endostar+Chemo group is better than Chemo group in comprehensive response rate.,5、尿多酸肽（uroacitides;urineside，CDA-)从新鲜人尿中纯化的细胞分化诱导剂，包括分化诱导剂、分化帮助剂和抗恶病质剂靶点是癌细胞的异常甲基复合酶，其对细胞分化、分裂和凋亡有重要作用,尿多酸肽对细胞免疫的影响,戴朝霞，张阳，赵金波，等.中国肿瘤，2004，13（1）52-54,国内冯奉仪等,还报告了尿多酸肽单药能显著提高晚期癌症患者的生活质量,包括躯体,角色,情绪,症状等多个方面,且毒副反应轻微,冯奉仪,李青,王振玖.中国肿瘤,2002,11(2):108-110,非小细胞肺癌患者EORTC QLQ-C30 15项领域改善结果,总体健康状况/生活质量QL2,躯体,角色,情绪,认知,社会,乏力,恶心与呕吐,疼痛,呼吸困难,失眠,纳差,便秘,腹泻,经济困难,功能,症状/单项,与对照组相比，*P0.05，*P0.01。,有效改善率（%）,50.5*,40.2*,42,48.3,45.5,45.2*,49.5*,29,63.9,55.7#,49.4,33.3,48.4,34.5,23.4,10.5,13.3,25.9,23.3,30.8,28.9,19.4,29.8,25.6,27.8,29.8,25.5,18.8,13,43.6,两组非小细胞肺癌患者EORTC QLQ-LC13 10项领域改善,与对照组相比，*P0.01（Fisher检验）， *P0.05（x2=5.41）。,30,46.3,47.8,60.6,43.3,71.2*,21.2,19.7,33.3,34.8,67*,73.9*,26.8,45,70.7,73.7,47.8,0,54.5,37.5,两组治疗各病种临床受益改善结果,CBR（%）,与对照组相比，*P0.05（x2=3.89）， *P0.01（x2=10.24），#P0.01（x2=28.09）。,非小细胞肺癌,原发性肝癌,乳腺癌,79.2*,52.1,24,70.3#,78.9*,52,未来的希望？,多伦多Robert Kerbel认为传统疗效评价系统不合时宜,靶向治疗药物其目标不是去除和杀灭肿瘤细胞,而是延长生存一些研究者对靶向治疗药物的研究可能持观望的态度,他们要看到更多体内作用机制详加诠释的研究报告,等待还是前进?,法国癌症协会的Dr.Tosato说我非常热切等待彻底揭开靶向治疗药物确切机制那天的到来,但同时药物的应用不能谨小慎微地完全依赖于研究进展她说:”青霉素在人类真正认识它之前就已经挽救了许多生命,如果人们要等到了解了青霉素的作用机制后才去使用,那恐怕青霉素的应用要晚很多年.”她建议用同样道理来看待刚刚出现的靶向治疗药物,有效率RR,CR、PR 、SD或NC、 PD近期疗效中CR+PR为有效，其占可评价病例的百分率为有效率