陈强转化医学

肿瘤转化医学及临床应用陈 强福建医科大学肿瘤中心福建医科大学附属协和医院,2,现行的癌症治疗方法,手术,放疗,化疗,生物治疗,靶向治疗,3,传统化疗药物的作用机理-作用于快速分裂的细胞,抗代谢,拓朴酶抑制剂,烷基化药物,微管抑制剂,4,我们希望,5,然而,所有的病人接受相同的诊断,有些人对治疗有反应,有些人没有,有些人产生副作用,6,幸运的是,分子诊断可以帮助我们,常规治疗有效且无副作用的病人,7,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学诊疗规范化诊疗个体化,8,疾病个性化治疗- 人类基因组后医药领域的必然发展方向,传统治疗个性化治疗(对症下药)(对分子下药)多数少数少数多数部分无或少数,个性化治疗 = 个性化诊断 + 靶点药物,9,基因组学与肿瘤个体化治疗,10,个体化治疗,个体化治疗的基础：分子诊断、分子分期、分子预测分子靶向治疗相关基因检测肿瘤化疗耐药基因检测,11,Three Breast Cancer Studies Used to Select 16 Cancer and 5 Reference Genes,PROLIFERATIONKi-67STK15SurvivinCyclin B1MYBL2,ESTROGENERPGRBcl2SCUBE2,INVASIONStromolysin 3Cathepsin L2,HER2GRB7HER2,GSTM1,REFERENCEBeta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRC,Best RT-PCR performance and most robust predictors,CD68,BAG1,(Paik et al, SABCS 2003),12,循证医学时代,个体化治疗时代,13,Her-2 的靶向治疗,14,WWW . P/cgi/doi/10.1073/pnas.191367098,基因分型预后,15,疗效预测标志物与预后判断标志物,疗效预测标志物(predictive marker) 能够预测某种特定治疗方式疗效的标记物KRAS基因突变导致肿瘤对EGFR抑制剂抵抗预后判断标志物(prognostic marker) 独立判断患者结局、而与治疗方式无关的标记物18号染色体长臂（18q）缺失 某些分子标志物兼具两种作用胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase）,16,汇 报 完 毕恳 请 指 导,17,EGFR,表皮细胞生长因子(EGF) 信号系统的变异- 恶性肿瘤的一大起因,EGFR信号系统发生异常的肿瘤NSCLC40-80%Breast14-91%Colorectal25-77%Prostate40-80%Ovarian35-70%Gastric33-74%Pancreatic30-50% Head & Neck90-100%,转移,无限分裂,不死亡,形成新血管,18,表皮细胞生长因子(EGF) 信号系统工作原理,不死亡,PI3-K,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,无限分裂,抵抗化、放疗,新生血管,转移,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,M,G2,19,以表皮细胞生长因子受体为靶位的药物-作用于细胞表面受体的单克隆抗体,(ATP-binding cleft),Trastumab (Herceptin)赫赛汀Cetuximab (ErbituX)爱必妥 Panitumumab (Vectibix)帕尼单抗-安进,Angiogenesis,Over-expression,20,大分子单克隆抗体药物举例,B-细胞慢性淋巴性白血病,21,小分子化合药物举例,22,潜在的结肠癌疗效预测标志物,23,潜在的EGFR抑制剂的疗效预测标记物,EGFRIHC detectionFISH detectionMutationsGene levels/polymorphisms KRASEGFR ligands (EGF, epiregulin,amphiregulin) COX-2VEGF,24,抗EGFR治疗前检测KRAS基因突变的理由,避免不必要的不良反应控制不必要的费用确认能够从治疗中获益的野生型患者避免治疗对突变型患者的潜在毒性,25,个体化化疗(individualized chemotherapy),通过药物基因组学对患者的相关基因进行检测，发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的基因 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，达到“用药个体化”的目的。,26,药物基因组学,是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。 药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用,27,药物遗传学研究单个或数个药物代谢相关酶的遗传变异，重点在药代动力学：而药物基因组学以整个基因组为研究对象，不仅包括药代动力学，更涵盖药效学和毒理内容。药物基因组学是全新研究策略，突出“表达谱”或“基因谱”概念。目前临床应用的检测项目：药物基因组学研究成果，药物遗传学方法。,28,根据临床需要，检测各种恶性分子突变,ADx PI3K,ADx-ERCC1,ADx-p53,。 。,小结,29,肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测,30,药物在体内代谢过程（PK）,抗癫痫药苯妥英： 肠道吸收（MDR1） - 肝（CYP2C9、CYP2C19）-血循环- 血脑屏障-抑制神经钠通道- 泵出（MDR1） - 血循环- 肝（CYP2C9、CYP2C19代谢）-肾排泄,31,研究思路,组织标本,外周血标本,DNA,检测药物相关基因的表达或突变,根据结果确定临床用药,ERCC1铂类药物-微管蛋白III紫杉醇类药物TS基因5-Fu ,32,重要药物代谢酶遗传变异的发现,33,遗传多态性群体分布差异,34,结直肠癌,99例期、期晚期结直肠癌患者 ERCC1 Asn118Asn基因位点突变频率：C/C基因型比C/T和T/T基因型对奥沙利铂敏感,35,胃癌,ERCC1 基因高表达与以顺铂为基础 的胃癌化疗的疗效和生存率呈 负相关。,36,1、ERCC1与铂类药物,ERCC1（excision repair cross-complementation group 1）核苷酸切除修复交叉互补组1 ERCC1是一种高度保守的单链DNA核酸内切酶，位于染色体19q13. 2，基因全长15 103 bp，含l0个外显子，编码含297个氨基酸的蛋白质。,37,PGx在肿瘤化疗中应用,抗癌药物通常只有很窄的安全范围；化疗药物的活性形式多与毒性相关；大部分抗癌药物经多态性的酶解毒；许多为前体药物，须在体内经生物转化后发挥作用，而催化生物转化的酶大多存在遗传多态性；,38,肿瘤治疗是最适合应用的领域,临床因素： 肿瘤为多因性复杂疾病，患者遗传背景、疾病进程及预后均存在显著个体差异；抗肿瘤药物治疗窗口较窄，PGx有效判断用药窗口，减少毒副反应发生。基因及酶学检测在诊断中已广泛应用，且有明确标准； 医生有肿瘤分型治疗的理念和经验，容易接受个体化治疗的新观念； 目前肿瘤化疗疗效较低（有效率20-40%），通过基因分型指导用药即使部分提高疗 效，也易受到医生和患者的关注和欢迎。,39,肿瘤治疗是最适合应用的领域,患者因素： 肿瘤为恶性化进行性疾病，疗效判断所需时间长，传统的“试错用 药”将贻误治疗时机； 肿瘤患者愿意通过基因分析或其他检测寻找合适药物和剂量，同时愿意提供DNA标本，以帮助新药研究及开发。家庭和社会的沉重经济负担，个体化用药有助于减轻患者和政府的医疗费用。,40,PGx检测临床应用及分析,如何选择候选基因？单一基因还是多个基因？ “一药多基因”还是“ 一基因多药”？检测方法：基因、mRNA、蛋白？,41,转化医学Translational Medicine 目的：打破基础医学与临床医学之间固有的屏障，在其间建立起直接关联，从实验室到病床，把基础研究获得的知识、成果快速转化为临床上的治疗新方法。 实质：理论与实际相结合，是基础与临床的整合。它不仅涉及到基础和临床各个专一学科改革，更有关于现在和未来医学人才培养。,42,尽管肿瘤生物学研究不断进展，新的治疗手段和方法也层出不穷，但临床利用率低，成果转化速度慢，间接影响了肿瘤患者的治愈率、生存期以及生活质量。,43,转化医学的核心就是在从事基础科学发现的研究者和了解病人需求的医生之间建立起有效的联系，特别集中在基础分子生物医学研究向最有效和最合适的疾病诊断、治疗和预防模式的转化。,44,福建省肿瘤转化医学重点实验室主要依托福建省肿瘤医院和福建医大附属协和医院的大量肿瘤患者资源和已积累的较为雄厚的科研工作条件。在原有的基础上，发挥各学科的优势，整合多学科的人才，加强基础与临床的密切联合，进一步围绕肿瘤内科学、肿瘤免疫学、分子诊断学、蛋白质组学开展多层次的交叉、协作研究，及时、有效地将基础医学研究成果转化为临床应用项目，充分发挥福建省肿瘤转化医学研究平台的作用。,45,福建省肿瘤转化医学重点实验室重点开展以下几个方面研究：（1）发展肿瘤分子诊断及信号转导的研究，指导临床个体化治疗。通过基因突变检测预测靶向药物治疗敏感性；建立药物代谢相关基因检测预测化疗疗效及毒性；开展信号转导研究与分子靶向治疗的个体化应用（2）深入肿瘤免疫学研究以及肿瘤免疫治疗的临床应用。开展异基因细胞移植的抗肿瘤免疫效应的基础和临床研究；应用免疫效应细胞联合化疗及介入疗法治疗恶性肿瘤的临床应用研究；探讨自然杀伤细胞与肿瘤免疫监控及免疫逃逸；了解肿瘤免