中国慢性肝病

中国慢性肝病现状与对策,要点,慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择,要点,慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择,Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States,预计世界上有170万人口感染HCV,全球每年新增3-4万HCV感染人口,World Health Organization 2008. Available at: /ith/es/index.html. Accessed October 28, 2009.,中心城区：东城区远郊县：通州区,脂肪肝患病率,39.5,8.2%,31.3,按照北京市常住居民年龄、性别构成情况计算的标化患病率,按照性别、年龄分层后的脂肪肝患病率,NAFLD预测因子的ROC曲线,AUC0.803 0.6410.6600.7510.6890.6850.752,Integration Paramete = WHR * 6.758 + 舒张压 * 0.051 + FGB * 0.084 +TG * 0.279 HDL * 1.036 + LDL * 0.431,各预测指标的最佳CUT OFF值及诊断效率评价,Note: 1.The values in parentheses represent the 95% confidence intervals. 2. Integration Paramete = WHR * 6.758 + 舒张压 * 0.051 + FGB * 0.084 +TG * 0.279 HDL * 1.036 + LDL * 0.431,要点,慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择,一个故事？,对比疗效的大规模丙肝临床试验已完成并发表数据,IDEAL研究(N=3070，118 sites)头对头比较按体重个体化给药的PEG IFN -2b与固定剂量给药的PEG IFN -2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝N Engl J Med 2009;361:580-93,PegIFN alfa-2b治疗慢性丙型肝炎疗效与IL28B的关系研究,Nature. 2009;461:798-801.,不同地域上人种群IL28B 等位基因分布情况,IDEAL研究中IL28B基因多态性研究,IL28B在人类19号染色体， 编码干扰素lambda-3，而干扰素lambda-3参与控制HCV 的天然免疫第19号染色体，IL28B基因上游3kb 的一个基因位点(rs12979860), 与所有种族的SVR强烈相关 (P = 1.37 x 10-28)，该基因位点有三种多态性(CC, CT, TT),Nature. 2009;464:405-408,IDEAL研究中基因多态性研究CC基因型患者SVR更高,高加索裔美国人,非洲裔美国人,西班牙裔,所有患者,Nature. 2009;464:405-408,IDEAL研究中基因多态性研究基因多态性部分解释种族差异,高加索裔美国人,非洲裔美国人,东亚人,西班牙裔,Nature. 2009;464:405-408,Suppiah V,etal.NatGenetics.2009;41:11001104.,ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.,TanakaY,etal.NatGenetics.2009;41:11051109.,IL28B:多个独立报道和数据确认,OR,95%可信区间,P值,CC基因型vs.非CC基因型,5.2,4.1,6.7,0.001,病毒载量600,000IU/mL,3.1,2.3,4.1,0.001,高加索人vs.亚洲人种,2.8,2.0,4.0,0.001,西班牙人种vs.亚洲人种,2.1,1.3,3.6,0.004,METAVIRF012,2.6,1.8,4.0,0.001,快速血糖5.6mmol/L,1.7,1.3,2.2,40),性别,BMI(30),病毒载量(600,000),ALT(ULN),快速血糖(5.6),肝脂肪变性(0%),肝纤维化(METAVIRF34),RBV(13mg/kg/d),ThompsonA,etal.AASLD2009,IL28B预测应答：与其它基线因素相比,病毒TruGeneHIV1,CervistaHPV16/18,乳腺癌预后Mammoprint*,OncotypeDx,格列卫BCRAbl*,赫赛汀HER2/neu*,免疫抑制治疗Allomap,华法林CYP299*&VCORC1*,伊替立康UGT1A1*,药物代谢AmplichipCYP2D6/2C19*,*FDA批准,基因组检测已得到应用,药物基因组学研究,组学技术,应答者,不良反应,无应答者,有依据的为患者选择不同的治疗方案,慢乙肝临床实践指南的发展,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841;2. Lok AS 15. APASL 2012 Guidelines.,抗HBV药物及相关重要研究的时间,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,LVD2,REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,药物性肝损伤(drug induced liver injury , DILI),由药物或其代谢产物引起的肝脏损害 病程一般在3个月以内 胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过一年 目前国际共识意见统一术语“肝损伤”（liver injury）,HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2010,药物-细胞应激-线粒体MPT开放（通过激活Bax、JNK、Bim）,药物诱导特异性免疫反应激活TNFa，FAS/FASL，死亡受体Caspase B，导致MPT开放,线粒体直接损伤,Mitochondrial permeability transition，MPT,王晓辉 .cPLA2 ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，NoDiethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009),磷脂酶A2在细胞坏死&炎症反应中的信号转导,药物警戒定律,HyLaw For drug induced hepatotoxicity药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤血清生化指标表现为用药后 ALT3倍， TBIL2倍 ALP正常 死亡率是5%-50%药物警戒定律（美国FDA照此定律监测判定药物肝毒性）,Hyman Zimmerman1917-1999,Current Drug Metabolism, 2009, Vol. 10, No. 9,HEPATOLOGY,Vol.52,No.2,2010,要点,慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择,病因治疗： 消除各种致肝损伤的原因 对症治疗： 降酶、退黄、消除其他症状 保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害 替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物 人工肝替代疗法 综合治疗： 上述疗法营养支持 肝脏移植： 原位肝移植、活体肝移植,慢性肝病的基本治疗策略,药物性肝损伤的处理原则,立即停用可疑药物积极予以抗炎、保肝、解毒药物积极治疗原有基础肝病（抗病毒）适时、规范地应用糖皮质激素择机进行人工肝支持治疗/肝移植对症治疗,常见保肝药物，如何选择？,* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期,腺苷蛋氨酸回顾性研究一项回顾性、多中心研究评估病毒性肝炎所致肝内胆汁淤积的中国患者中腺苷蛋氨酸注射液的疗效,数据库锁定,收回最后一批CRF,统计报告,2010.11.10,收回第一批CRF,前期准备,2009.11.26,研究计划进度及完成情况,2010.9.8,2010.11.2,2009.10,受试者来源及入组原则,16家研究中心共筛选1280例患者，随机905例，其中834例进入安全性分