分子靶向抗肿瘤药物十

,分子靶向抗肿瘤药物十年,细胞毒 分子靶向肿瘤药物,2011,2011,Gleevec,Iressa,Avastin,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab（美罗华、利妥昔单抗)用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤 （NHL）,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来，美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，并取得了极好的社会与经济效益。,理想的分子靶向药物,高亲合力,高通透性,高特异性,高同源性,高稳定性,理想的靶向药物,分子靶向治疗的难题,寻找特异性靶点,肿瘤诊断,癌基因突变,人源化,分子靶向治疗的难题,主要靶向治疗药物在中国的上市时间,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美罗华MabThera,希罗达Xeloda,赫赛汀Herceptin,格列卫Glivec,易瑞沙Iressa,特罗凯Tarceva,爱必妥Erbitux,肿瘤靶向治疗的概念,靶向治疗（targeted therapy）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。,内科治疗的新靶点,1、抗EGFR单克隆抗体 美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌)2、EGFR-TK酶抑制剂 伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST 爱罗替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼 （Surafinib) 肾癌、肝癌 索坦（Sutent) （Sunitinib) GISTs,肾癌 凡德他尼（Vandetanib, Zactima) NSCLC 拉帕替尼( Lapatinib) 乳腺癌3、抗肿瘤新生血管制剂 血管内皮抑素 恩度 NSCLC 单克隆抗体贝伐单抗（Avastin）大肠癌、NSCLC4、促分化和凋亡诱导剂,癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型 耐药性,分子靶向抗肿瘤药物十年启示,联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗,癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction),分子靶向药物十年启示,一种肿瘤、一个基因、一个药物乳腺癌HER2慢性粒细胞性白血病BCR-ABL恶性黑色素瘤B-RAF,癌基因依赖型肿瘤,癌基因依赖(Oncogene Addiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象Weinstein于2002年提出,癌基因依赖型肿瘤：,Osteogenic sarcoma,Osteocytes,-Myc,-Myc,乳腺癌与HER2,受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达,讨论：赫赛汀和拉帕替尼,拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制,拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶（TK）抑制剂作用靶点：HER1、HER2作用机制：穿过细胞膜、可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位，直接抑制TK的磷酸化，从而阻断后续的信号传导，从而提高凋亡、减少细胞增殖,Vogel C, Chan A, Gril B, et al. Jpn J Clin Oncol 2010;40:999-1013,讨论：赫赛汀和拉帕替尼？,曲妥珠单抗,曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体。乳腺癌约有1/4的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21，但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。,赫赛汀特异性靶向HER2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌,NK细胞：自然杀伤细胞；ECD：胞外域蛋白；ADCC：抗体依赖性细胞毒性；p95HER2：截断型HER2,与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应1与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀同时具备免疫途径和信号通路途径2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌3,Kostyal D, Welt RS, Danko J, et al. Med Oncol. 2012. 29(3): 1486-94. Sachdev JC, Jahanzeb M. Clin Breast Cancer. 2012. 12(1): 19-29. 3. Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009;27:5838-47.,赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制, 激活 ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞：赫赛汀与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fc受体结合，激活NK细胞，促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用,Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009;27:5838-47., 抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路：赫赛汀与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强，阻止肿瘤细胞增殖和存活,赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制,Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009;27:5838-47., 阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖：赫赛汀与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等，从而抑制肿瘤细胞增殖 阻止血管生成，抑制肿瘤生长：赫赛汀可抑制促血管生成因子形成、促进抗血管生成因子形成，从而阻止血管生成，抑制肿瘤生长,赫赛汀与拉帕替尼作用机制比较,赫赛汀治疗HER2阳性乳腺特异性强、作用途径多,靶向BCR-ABL的小分子抑制剂Gleevec,口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小,2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病,丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子60的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变,恶性黑色素瘤与B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004,缬氨酸,谷氨酸,Flaherty et al. N Eng J Med, 2010,Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效,B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤,PLX4032,Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010,潜在问题耐药性产生,40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT 激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFR 代偿MEK下游信号通路,罕见肿瘤治疗,分子靶向药物的十年启示,Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）,(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低( 3 M,2002年7月，Iressa在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者,Lynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有89以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的EGFR激酶区(exons 18-24)的突变非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的,Lynch et al 2004; Paez et al 2004,EGFR酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应,Iressa成功启示,Iressa的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者 亚洲人 不抽烟的人群 女性 首次证实了分子靶点