肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展.doc

肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展中华现代儿科学杂志JournalofChineseModernPediatrics2005年第2卷第7舅601?asomaticpresentation.BritJPsychiatr,1992,16l:759773l6高木康雄.反复性腹痛和肠道易激惹综合征.国外医学?儿科学分册,l992,19:l46一l48l7李雪荣.现代儿童精神医学.长沙:湖南科学技术出版社,l994.224225.18王亚萍,姚凯南,张桠贤.试论儿科医师的医学模式转变及群体观念的建立中华儿童保健杂志,1994,2:49.19OsterhausSO,PasschierJ,VanderHelmHylkemaH,eta1.Effectsofbehavioralpsychophysiologicaltreatroentonschoolchildrenwithmigraineinanonclinicalsetting:predictorsandprocessvariables.JPediatrPsycho1.1993.18:6977l5.20SscrammE,HohagenF,KapplerC,eta1.MentalcommorbidityofchronicinsomniaingeneralpracticeattengersusingDSM一一R.ActaPsychiatrScand,1995,9l(1):10172l周华琳,周瑞兰,樊立凤.260例青少年学生心理疾病的I临床资料分析.中国全科医学,2003,6(8):663665.22PaavonenEJ,SolantausT,AlmqvistF,eta1.Fouryearfollowupstudyofsleepandpsychiatricsymptomsinpreadolescents:relationshipofpersistentandtemporarysleepproblemstopsychiatricsymptoms.JDevBehavPediatr,2003,24(5):307一l4.23郭延庆.儿童,少年期常见生理心理障碍.中国医刊,2000,35(10)(总601):2526.24肖征.儿童多动症的诊断与防治.丹东师专,2003,5(4):7273.25兰燕灵,张海燕,李萍,等.南宁市4一l6岁儿童少年心理卫生问题调查.中国心理卫生杂志,2003,l7(7):447449.26BhatiaMS,NigamVR,BohraN,eta1.AttentiondeficitdisorderwithhyperactivityamongpaediatricoutpatientsJChildPsycholPsychiatry,l99l,32(2):297306.27刘秋竹,谭如意.试论多动症儿童的心理分析及其教育措施.西南民族学院?哲学社会科学版,2002,5(23):l55一l57.28陈雪梅.多动症与微量元素缺乏有关.中国健康学刊,2003,5:9.29纪锋颖,张正爱,管境.2000年青岛市中小学生营养状况调查分析职业与健康,2003,19(10):l27一l28.30段汐,朱雅琴,高志茹,等.儿童偏食,厌食调查分析.中国心理卫生杂志,1999,l3(4):224.3l江岩,李艳.济南市历城区2003年7ll岁小学生单纯性肥胖状况调查.预防医学文献信息,2004,10(3):30232北京市卫生局.生活方式疾病防治指南,2003,l3,33李香华.单纯性肥胖的主要原因与运动减肥原理岳阳师范学院(自然科学版),2001,l4(3):838634迎修,鲁京浦,孙大永,等.肥胖儿童的个性,智力及学习成绩分析.中国学校卫生,2003,24(2):l59160.35万国斌.单纯性肥胖儿童自我意识水平,社会适应能力与行为问题研究.中国心理杂志,l993,7(1):l36蒋奖,李强,杨眉.心理咨询师与治疗师的枯竭(II).中国心理卫生杂志,2004.18(2):l3814037GlazebrookC,HollisH,HeusslerR.eta1.DetectingemotionalandbehaviouralproblemsinpaediatricclinicsChildCareHeahhDev.2003,2(29):141.(收稿日期:20050517)(编辑:唐城)肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展吕广秀【中图分类号】R744.8【文献标识码】A【文章编号】16815459(2005)07060102肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrpniclateralsclerosis.ALS)自1869年由JeanMartinCharcot首次确诊.发病以成人为主,青少年少见,有家族性倾向,发病缓慢,以上运动神经元变性坏死为特征,最终死于呼吸衰竭.1ALS的发病机制ALS是一种神经退行性疾病,以成年多见,青少年少见,发病机制自然不清,可能与年龄,性别,遗传及环境因素等有关.外界因素中食高脂,低纤维者,吸烟者及运动员患ALS的危险性较大.10%发病者有家族遗传性倾向,可能与有关酶相关.1.1铜锌超氧化物歧化酶的异常(superoxidedismutase.SODI)SODI的功能是将线粒体内的有毒物质氧化为水或过氧化氢,从而达到解毒的目的.而SOD1突变发生与锌的结合力下降从而发生其对运动神经元的毒性.在神经退行性疾病中已发现有蛋白质的聚集和包涵体的存在.已在ALS患者及小鼠实验模型中证实其运动神经及其周围胶质细胞中存在包涵体,SODI是实验模型中包涵体的主要成分.以SODI为主要成分的包涵体主要出现在作者单位:20l314七海,解放军第85医院儿科家族性ALS中,散发性ALS的蛋白凝聚的包涵体内SODI不是组成部分.蛋白凝聚可能导致其生物,化学,酶化学及细胞内某些物质功能等出现异常,从而导致了运动神经细胞发生变性和死亡.SODI突变可引起家族性ALS患者及实验室小鼠模型中出现线粒体空泡化和膨胀的病理特征.同时,SODl突变的蛋白凝集物阻碍了线粒体的运输通道,而抑制了线粒体的生物学功能,造成线粒体损伤而影响到了神经细胞的正常功能.而且其凝集物激活了细胞凋亡因子,造成运动神经元死亡,发生AIs.1.2神经纤维的异常3种纤维蛋白(IJ_M.H)是成熟神经细胞的重要组成部分,它们的缺失,凝聚或结构异常均可导致ALS的发生.另外,纤维Peripherin的异常聚集也可导致实验小鼠的运动神经的死亡.在散发ALS患者的腰椎脊髓中可以测到Peripherin的基因产物6lKD,该产物有极强的细胞毒性J.13神经元周围胶质细胞的异常在SODI异常的实验小鼠中发现运动神经元周围的胶质细胞功能正常与否对神经元退行性改变有很大的影响.中枢神经系统的免疫性细胞一小胶质细胞存在于正常的脑组织中,当中枢受伤后其被迅速激活,释放毒性和炎症介质(NO,氨酸盐,PG?602?中华统代儿科学杂志JournalofChineseModern!芏箜鲞箜!塑等),使神经元和大胶质细胞损伤.在ALS患者的病变组织中已发现被激活的是星型的胶质细胞,并在实验小鼠中发现该星型胶质细胞分泌神经生长因子(NGF),促使氧化氮和过氧化氮的形成,从而诱导运动神经元的凋亡或死亡.因此.星型胶质细胞可作为ALS的一种病理标志.1.4氧化物的毒性机体在氧化代谢过程所产生的物质对星型胶质细胞与小胶质细胞有明确的毒性,在部分A【5患者中的脑组织中已证实这些物质的存在.同时,抗氧化的酶类(例SOD)在对抗这些物质时也造成神经细胞的损害.1.5其他已发现新的基因突变结构异常可导致青少年的A【5发生.突触或胞体运输的异常也可导致ALS的发病.其他包括体内胰岛素样生长因子,神经营养因子及血管内皮细胞生长因子等的水平下降也促使ALs的发生.2治疗进展阻碍运动神经细胞的退化与凋亡是目前唯一有效的治疗ALS的方法.2.1一般治疗利鲁唑(Riluzole),谷氨酸拮抗剂,防止突触释放有害的谷氨酸盐,并有抗炎作用,可延续患者的生命,但疗效有限.在小鼠实验模型上肌酸已有疗效作用.VitE,VitC及辅酶Q,.也有辅助作用,常与利鲁唑合用.实验室证明Arimoclomol可以提高热休克蛋白(heatshockprotein)的水平,从而保护神经细胞的功能,使ALS延长生命.2.2核酸及生物技术Antisense与RNA技术可以治疗由环孢霉素所致的细胞死亡,同时能灭活神经母细胞瘤中突变的SOD1的活性,提示可以治疗ALS.同时,血管内皮细胞生长因子在理论上也可治疗ALS.2.3基因治疗运用病毒载体技术可将一些神经营养因子(例如胰岛素生长因子,IGF一1)输入脊髓中受损的运动神经细胞,延长ALS的生命,这在实验小鼠上已得到证实L23.Mazzini等在7例ALS患者中采用自体骨髓于细胞注入脊髓中,此方法安全有效,为治疗ALS提供了光明的前景.【参考文献】1MulderDW.KurlandLT,OffordKP,eta1.Familialadultmotorneurondisease:amyotrophiclateralSclerosis,Neurology,1986.36:51051R.2RosenDR,SiddiqueT,PattersonD,eta1.Mutationsincu/znsuperoxidedismutasegeneareassociatedwithfamilialamyotmphiclateralsclerosisNature.1933.362:5863.3FstevezAG,GrowJP,SampsonJB,etalInductionofnitricoxidedependentapoptosisinmotornearonsbyzincdeficientsuperoxidedismutase.Science,1999,286:249825064BruijnLI,HouseweartMK,KatoS,eta1.Aggregationandmotortox?icityofanALSlinkedSOD1mutantindependentfromwild?typeSOD1,Science.1998,281:18501854.5NiwaJ,IshigakiS,HishikawaN,etalDorfinubiquitylafesmatantSOD1andpreventsmutantSOD1一mediatedneurotoxicity.JBiolChem,2002.277:3679236798.6KongJ,XuZ.MassivemitochondrialdegenrtioninmotorneuronstriggerstheonsetofamyotrophiclateralsclerosisinmiceexpressingamutantSOD1.JNeurosci,1998,18(9):32403252.7LiuJ,lilloC,JonsonPA,etalToxicieyoffamilialALSlinkedSOD1mutantsfromselectiverecruitmenttospinalmitochondria.Neuron,2004,43:417.8PasinelliP,HouseweartMK,BrownRH,eta1.Caspase一1and一3aresequentiallyactivatedinmotorneurondeathinCu,EnSuper?oxidedismutasemediatedfamilialamyotrophiclateralsclersis.Proc.NatlAcardSci.2000,97:1390213906.9AIChalabiA,AndersenPM,NilssonP,eta1.DeletionsoftheheavyneurofilamentsubunitfailinamyotropniclateralSclerosis.Hu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