药源性肝病

1,药源性肝脏疾病,孙淑娟,2,定义,药源性肝脏疾病（ Drug induced liver disease ）是指在治疗疾病过程中，药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害,3,研究范围,药物直接引起的肝损伤由药物引起其他因素间接导致的肝损伤,4,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,5,药源性肝脏疾病的流行病学,药源性肝损害约占所有药物不良反应的6%所有黄疸和急性肝炎病人的5%非病毒性慢性肝炎病人的20%25%是引起暴发性肝衰竭的重要病因不明原因肝损伤的常见原因可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人,6,病因学,7,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,8,药源性肝损害的发生机制,药源性肝损伤的非免疫机制药物本身具有肝毒性药物代谢产物的肝毒性药物在肝脏的生物转化药源性肝损伤的免疫机制,9,药源性肝损伤的非免疫机制,药物在肝脏的生物转化：药物大多为非极性大分子物质，非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。,10,药物在肝脏的代谢途径,相反应（phase reaction）通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，从而增加母体分子的极性或水溶性，为相反应提供药酶作用的合适底物。相反应（phase reaction）以相反应的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性基团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。,11,药物代谢酶系统,微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases， MFO）系统细胞色素P450，是MFO最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用辅酶（NAD）细胞色素还原酶及辅酶（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶，在单氧加合作用中，它们作为氢的载体，起电子传递作用辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用上述三种成分总称为P450酶系统,12,药物代谢酶系统,已知大约有30多个CYP450同工酶参与药物的代谢,但主要占主导地位的酶类主要有: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9/19, CYP2E1, CYP3A4等由于P450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性,13,药物代谢与药源性肝损伤,某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积干扰肝细胞的血供应损害肝细胞的亚微结构,14,药源性肝损伤的免疫机制,药物或反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和/或体液免疫反应，引起免疫介导的肝损伤,15,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,16,影响药源性肝损害的相关因素,药物因素 个体因素 原发病的影响 性别和年龄的影响 疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响 饮食习惯和营养状况的影响,17,1.药物因素,药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害，如四氯化碳、对乙酰氨基酚等影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性，如四环素等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成，如甲氨喋呤、6-巯嘌呤等使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍，如西咪替丁和普萘洛尔,影响药源性肝损害的相关因素,18,干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎，如利福平和新生霉素诱导P450的活性，例如酒精诱导P4502E1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除，以致长期服用可引起肝损害。如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等,1.药物因素,19,2.个体因素,遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加异烟肼慢乙酰化者-容易发生周围神经病变快乙酰化者-容易引起肝脏毒性,20,3.原发病的影响,原有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的几率比无HBV感染者高3倍以上肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性风湿热及类风湿关节炎增加对阿司匹林的易感性,21,3.原发病的影响,AIDS增加对增效磺胺甲基异戊唑的易感性甲状腺功能亢进增加对四氯化碳的易感性肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内，造成肝损害肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病,22,4.性别和年龄的影响,性别药源性肝损害女性较男性更容易出现甲基多巴、呋喃坦啶、氟烷、双氯芬酸、右旋丙氧吩引起的肝毒性男性易于出现硫唑嘌呤和阿莫西林-克拉维酸诱导的肝损伤妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。年龄老年人易发生药源性肝损害新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全,23,5.疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响,一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重如对乙酰氨基酚大剂量使用会引起肝损害,24,25,黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达500-1500g后发病甲氨喋呤累积总剂量1.5g，发生肝硬化危险性大肾移植术后由于大剂量免疫抑制剂如环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松长期应用，使肝脏的药源性损害成为肾移植术后常见的并发症一些药物在联合应用时，其肝毒性增大。利福平、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大给药方式对药源性肝损害的发生产生一定的影响,5.疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响,26,6.饮食习惯和营养状况的影响,饮酒可使对乙酰氨基酚、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。酒精还能增加甲氨喋呤、异烟肼、对乙酰氨基酚的肝毒性营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、三苯氧胺、甲氨喋呤的易感性增加,27,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,28,药源性肝损害的病理变化,肝细胞变性坏死 肝细胞坏死可分为点状坏死、局部性坏死和片状坏死三类，但临床上很难明确区分引起点状坏死的药物包括异烟肼、磺胺类、甲基多巴等引起局部性坏死的药物包括对乙酰氨基酚、氟烷、水杨酸类等根据病程长短及肝实质的变化可分为急性肝炎、慢性活动性肝炎、迁延性肝炎、脂肪肝、肝纤维化和肝硬化等,29,药源性肝损害的病理变化,肝细胞器的损害 由于药物或其代谢产物损害高尔基体、细胞骨架等胆汁排泄细胞器，急性胆汁淤积常伴有轻度的急性肝损害或胆管炎。表现为肝内胆汁淤积为主的肝损害。,30,药源性肝病的分型-按临床特征分型,分为急性和慢性两型国际医学科学组织委员会（CIOMS）认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”我国临床上一般规定：以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性,31,药源性肝病的分型-按病理变化分,肝细胞型 肝炎型：病理改变为肝实质细胞呈灶性或块状坏死，网状支架塌陷，汇管区和小叶内炎性细胞浸润，淤胆和星状细胞增生 脂肪肝型：病理改变为严重的脂肪肝，肝细胞内有大量脂肪沉积，以小叶中心最为显著，伴有坏死、炎症和淤胆,32,药源性肝病的分型-按病理变化分,肝内淤胆型单纯淤胆型：病理改变为肝小叶中心区胆汁淤积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉积，无炎症细胞浸润 淤胆伴炎症型：病理改变为毛细胆管、肝细胞、星状细胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最为明显，门脉区有单核或中性粒细胞浸润，肝细胞气球样变、羽毛样变和灶性坏死等,33,药源性肝病的分型-按病理变化分,混合型：此型亦有胆汁淤积和肝实质损害的病理改变肿瘤型：有些药物可诱发肝细胞肝癌和肝腺癌,34,药源性肝损害的临床表现,最多见的是类似急性黄疸型肝炎或胆汁淤积性肝病的表现常有全身症状：如发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶增高（正常230倍），ALP和白蛋白受影响较小（ALT/ALP5），高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月）。重者发生暴发性肝功能衰竭，出现进行性黄疸、凝血异常和肝性脑病，常发生死亡,35,药源性肝损害的临床表现,以胆汁淤积为主的药物性肝病的表现：主要有黄疸、血清碱性磷酸酶的增加和瘙痒。一般于停药后3个月到3年恢复，少数出现胆管消失并伴慢性进展性过程。偶尔胆管损害不可逆而进展为胆汁性肝硬化以过敏反应为主的急性药物性肝病：常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大、伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度增高，药物接触史较短（4周以内）。疾病严重程度与药物剂量之间无肯定联系；再次给药时，不仅疾病严重度增加，潜伏期也缩短，病人血清中存在自身抗体为其特点,36,药源性肝损害的临床表现,药物引起的慢性肝炎：以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、-GT的升高，进展型可导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍,37,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,38,药源性肝损害的诊断,药源性肝病的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断,39,诊断药源性肝病前需仔细了解：,用药史 发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物，详细询问非处方药、中草药及保健品应用情况。此外，还应了解病人的职业和工作环境原来有无肝病，有无病毒性肝炎和其他肝病的证据原发病是否有可能累及肝脏以往有无过敏史或过敏性疾病史 除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性细胞增多对诊断药源性肝病是十分重要的,40,药源性肝病的诊断需符合发病的时间过程特点并排除其他因素：,其时间特点包括以下几个方面：可疑药物的给药到出现肝损伤的时间间隔停药后肝功能异常和肝损伤好转情况偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发需排除其他能够解释肝损伤的病因如急性肝炎、心功能不全、胆道梗阻和感染、自身免疫性肝炎等，在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损程度,41,药源性肝损害的鉴别诊断,药源性肝损害主要应注意与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎鉴别。另外，在一些可伴有肝损害的全身性疾病，在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害,42,与病毒性肝炎的鉴别,急性药源性肝损害需与甲型和戊型肝炎鉴别甲型和戊型肝炎有肝炎接触史，在发病初期可有发热，一般35天体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现慢性药源性肝损害需与乙型和丙型肝炎鉴别乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，多有肝病的家族史或输血史等无用药史及药物过敏史肝炎病毒学检查为阳性,43,与酒精性肝炎的鉴别,酒精性肝炎的患者有长期大量饮酒史；药源性肝损害患者有服药史酒精性肝炎患者多有酒精性周围神经病性损害；药源性肝损害患者可有皮疹、瘙痒等过敏性表现酒精性肝炎患者的血清-GT明显升高，AST/ALT升高酒精性肝炎患者戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝病好转；药源性肝损害停药后肝功能好转,44,与身免疫性肝炎的鉴别,自身免疫性肝炎多见于女性自身免疫性肝炎常伴有肝外系统表现自身免疫性肝炎血沉加快，血清球蛋白明显升高自身抗体检查为阳性，有30的患者可检出狼疮细胞,45,鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害,治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原发病伴发肝损害,46,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,47,药源性肝损害的治疗原则,1.立即停用引起肝损害的药物或可疑药物2.加速药物的排泄急性期的患者（服药6小时以内），可通过洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，还可通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药物的清除3.根据致病药物情况选用特殊解毒药,48,药源性肝损害的治疗原则,4.促进黄疸消退。5.促进肝细胞再生6.当血清转氨酶升高或血浆白蛋白降低时，可酌情应用护肝药物7.加强支持疗法8.应尽量防止各种并发症,49,药源性肝损害的预防,药源性肝损害的预防的重点是注意安全用药，保护易感人群，避免危险因素，严密监测肝功，一旦发现及时处理。这样才可以防患于未然，把药源性肝损害的发生率减少到最低限度,50,预防措施：,1.注意安全用药 要了解哪些药物容易引起肝损害。对已知有肝毒性的药物，应慎重应用治疗时，应严格按照药品说明书中规定的安全剂量应用，尽量避免大剂量、长疗程使用一种药物治疗2.保护易感人群 注意药源性肝损害的易感因素应特别注意询问患者的既往用药史和药物过敏史注意原有疾病可能诱发药源性肝损害，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用,51,预防措施：,3.避免危险因素 注意避免加重药物肝毒性的一些诱因应尽量避免同类药物的重复使用4.严密监测肝功 对药源性肝损害保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化根据各种药物肝毒性的特征，应制订相应的监测周期5.及时发现处理,52,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,53,药源性黄疸,黄疸是高胆红素血症的临床表现，即血中胆红素浓度增高使巩膜、皮肤、粘膜以及其他组织和体液发生黄染的现象由药物诱发的黄疸称为药源性黄疸,54,一、正常胆红素的生成、转运与代谢,55,（一） 胆红素的生成与转运单核-巨噬细胞系统Hb 血红素 胆绿素 胆红素 疏水基团在外 亲水基团内部 （亲脂性物质）,珠蛋白,血红素加氧酶系,CO,Fe2+,胆绿素还原酶,NADPH+H+,NADP+,56,（二） 胆红素在血中的运输 血液：胆红素-白蛋白 间接胆红素 未结合胆红素 结合可逆 游离胆红素意义：（1）有利于运输 （2）限制胆红素进入细胞造成细 胞毒性。,57,（三） 胆红素在肝细胞中的代谢摄取 结合 排泄1.摄取胆红素-白蛋白,白蛋白,载体,胆红素-Y蛋白,胆红素-Z蛋白,58,2.结合（光面内质网）胆红素*BGT:胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶,UDPGA,UDP,BGT,葡萄糖醛酸胆红素酯 （结合胆红素） （直接胆红素）,59,3. 排泄 结合胆红素 胆汁 胆汁（肝内生成） （毛细胆管） （肠道）,限速,60,二、药源性黄疸的致病机制,药物可干扰上述过程的任何一个环节而引起黄疸,61,二、药源性黄疸的致病机制,干扰血清胆红素的转运 水杨酸盐类、磺胺类等药物能在血清竞争性结合白蛋白，取代胆红素而进入组织，致使血清中非结合胆红素水平增高，引起黄疸干扰肝细胞摄取胆红素 如果载体蛋白Y和Z这两种蛋白先天不足或因药物如胆囊造影剂胆影葡胺等的竞争结合而相对不足时，血清中非结合胆红素水平即增高从而发生黄疸,62,二、药源性黄疸的致病机制,干扰肝细胞内胆红素的结合 有些药物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸转移酶，使上述结合过程不能实现而引起黄疸利福平也可在肝细胞的微粒体中干扰胆红素代谢，并能干扰肝细胞自血中摄取胆红素而引起黄疸干扰肝细胞分泌胆红素 有些药物如甲基睾酮、乙基去甲睾酮、炔诺酮、炔雌烯醇、美雄酮等药物，均能干扰结合胆红素从微粒体分泌入毛细胆管，从而可致黄疸,63,二、药源性黄疸的致病机制,溶血反应 有些药物如磺胺类、水杨酸盐、奎宁、伯氨喹、非那西丁、大剂量青霉素G（用量1千万u/d）、合成维生素K等有时导致溶血反应，增加非结合型胆红素的形成，引起溶血性黄疸，并能加重肝脏负担，促使肝功能受损,64,不同药物可引起不同类型的肝损害各类型肝损害均可导致黄疸和肝功能异常,65,三、药源性黄疸的诊断,发病前日或数月有连续或间断服用某种可能引起胆红素代谢障碍或肝损害的药物临床表现以黄疸、皮肤瘙痒、陶土色大便为主，可伴有药物过敏现象，消化道症状及全身乏力较轻，黄疸加深时肝脏不缩小反而增大，而病情不加重血清胆固醇及碱性磷酸酶增高，ALT轻度至中度增高，血胆红素中度到显著增高具有上述3项，又可排除肝外阻塞性黄疸者，则可初步诊断为药源性黄疸,66,四、药源性黄疸的治疗,由药物干扰胆红素代谢所致黄疸，一般是可逆的，停药后能逐渐消退新生儿脑核性黄疸，除停药外可静脉输注白蛋白，以提高未结合胆红素与白蛋白的结合率，降低颅内胆红素水平由药物引起的各类型肝损害重症患者，需要积极护肝治疗，补充维生素C及B族，出血时加用维生素K及其他止血剂；给予足够热量，注意水、电解质平衡，适当应用糖皮质激素，必要时可透析治疗,67,本章主要内容,药源性肝损害的流行病学药源性肝损害的发生机制 影响药源性肝损害的相关因素药源性肝损害的病理变化、临床表现及分型 药源性肝损害的诊断和鉴别诊断药源性肝损害的治疗与预防药源性黄疸 各类药物所致肝损害,68,各类药物所致肝损害,69,一、抗菌药物,致病机制直接损伤：包括抑制P450酶活性、影响肝细胞代谢、变态反应等所致肝损害代谢性激活致肝损害：稳定状态的抗生素进入机体后，经代谢可被激活产生毒性产物原有基础肝脏疾病使肝损害容易产生：肝肾功能不全的病人对抗生素的代谢能力降低、排泄延缓，使抗生素在体内蓄积，产生肝及其他脏器的病变,70,抗菌药物引起的肝损害，一般为肝炎型、单纯坏死型、淤胆型、肝炎并淤胆型、肝脂肪变性型等类型病理变化的类型与用药种类、剂量、疗程长短及个体差异等密切相关,抗菌药物,71,临床表现早期可无自觉症状，亦可表现为乏力、纳差、腹胀等由于变态反应导致的肝损害可伴有发热、皮疹和瘙痒，继而出现血清转氨酶升高、黄疸、肝肿大、肝区压痛，严重时可有休克大部分患者症状可在停药后自行恢复，再次用药时复现,抗菌药物,72,大环内酯类,红霉素无味红霉素是惟一一种证实引起肝脏毒性反应的红霉素衍生物，它可通过特异质反应引起以肝内胆汁淤积为特征的肝损害乳糖酸红霉素、红霉素硬脂酸酯、红霉素乙基琥珀酸酯引起肝脏毒性反应的病例亦有报道，症状通常在用药后13周内出现，对于反复应用红霉素者症状亦可以在12天内出现。多表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛，继而出现黄疸。化验检查结果可发现嗜酸细胞增多、碱性磷酸酶中度升高和转氨酶轻、中度升高,抗菌药物,73,大环内酯类,克拉霉素、阿奇霉素亦可引起胆汁淤积型和混合型肝损害罗红霉素日本较多报道其引发的肝细胞损害型肝损害,抗菌药物,74,磺胺药,磺胺类药物引起肝脏损害约为0.6%一些患者常在服药2周内出现发热、皮疹、厌食、恶心、呕吐典型的病理改变为肝细胞混合性损伤伴有中性粒细胞浸润，严重者可出现小片或大片状肝细胞坏死。长期或反复服药可诱发慢性肝损害孕妇和新生儿尤其是早产儿不宜使用磺胺药，因为磺胺类药物能进入胎儿血液循环，与胆红素竞争血浆蛋白，使游离胆红素浓度增加，引起脑核性黄疸,抗菌药物,75,头孢菌素类,几乎所有的头孢菌素类药物都可以引起轻度的肝脏生化指标改变，但有临床症状者极为少见头孢氨苄引起肝酶增高的发生率为0.38%，少数可引起胆汁淤积性和混合性肝炎少数使用头孢拉定者可发生肝酶增高，有使用头孢拉定后发生混合型肝炎和胆囊炎的个案报道头孢他啶用药者7%有轻度肝酶升高，3.7%有嗜酸细胞增多头孢曲松钠其肝胆并发症主要为胆石症和肝肿大头孢唑啉、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑引起的肝损害也有报道，多为肝细胞损害型、混合型、胆汁淤积型,抗菌药物,76,青霉素类,天然型青霉素极少能引起肝损害，偶尔可引致伴有发热和皮肤发红等变态反应症状的肝功能异常合成青霉素较天然型的肝损害发生率高,抗菌药物,77,青霉素类,苯唑西林的肝损害表现为可逆性肝酶升高，少数可引起胆汁淤积性肝炎阿莫西林可引起细胞中毒性和胆汁淤积性肝炎，与用药剂量无关，发生率为每万人0.4哌拉西林引起肝酶增高的发生率为3%美洛西林可引起25%的病人轻度肝酶增高，仅见1例报道出现胆汁淤积性黄疸阿莫西林克拉维酸钾所导致的重症肝损害发生率约为1/10万，多呈胆汁淤积型并有死亡病例,抗菌药物,78,碳青霉烯类,出现肝功能改变的几率不足0.1%有发生需要住院治疗程度的肝损害病例,抗菌药物,79,喹诺酮类,发生需要住院治疗程度的肝损害的概率：1/数万乃至数十万例目前发现的是由氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星造成。发病多起于用药的早期（3-12日）也有曲伐沙星引起重症肝损害的报道,抗菌药物,80,氨基糖苷类,极少见由氨基糖苷类引起的肝损害已有的报道：阿米卡星和庆大霉素引起肝胆系酶检测值升高妥布霉素引起胆汁淤积卡那霉素引起肝损害至今未见链霉素引起肝损害的文献,抗菌药物,81,其他抗生素,已见磷霉素所致的肝损害报道十几例，几乎均为肝细胞损害型氯霉素引起的肝损害较为少见，但是却可以导致细胞损害型和胆汁淤积型肝损害发病，发病机制尚待阐明米诺环素引起的肝损害概率较高并且多重症化，并有致死病例报道,抗菌药物,82,抗菌药物所致肝损害的预防合理选用抗菌药物，严禁滥用过敏体质者，在选药、药物剂量、用药途径等方面应十分慎重使用多种药物时，应注意药物间的相互作用对已有肝功能受损者，避免使用具有肝毒性的抗菌药物,抗菌药物,83,抗真菌药,酮康唑：引起肝胆系酶升高可达10-50%，构成临床问题的肝损害发生率仅为1/（1000-10000）灰黄霉素：动物实验证实具有肝细胞毒性，日本已发生5例需要住院治疗的患者唑类：FLC引起转氨酶升高率约为25%，但极少构成临床问题的肝损害特比萘芬：引起转氨酶超正常上限2倍的发生率3.3%，发生伴有症状的肝损害者约为1/5000,84,二、非甾体抗炎药,.致病机制,对乙酰氨基酚,85,对乙酰氨基酚中毒的临床表现可分为三个阶段在服药后24小时内，病人有轻度恶心呕吐、面色苍白、出汗在服药后2448小时，病人自觉稍好，但上腹部肝区疼痛，并可发现肝功能异常，转氨酶明显升高，即出现肝脏坏死的征兆在服药24日后，肝坏死加重，可出现肝性脑病、心肌损害及肾功能衰竭，黄疸明显，凝血时间明显延长,对乙酰氨基酚,非甾体抗炎药,86,治疗主要是促进肝内谷胱甘肽的储存，加速反应性代谢物的解毒，但外源性的谷胱甘肽因不易进入肝细胞，所以解毒作用较差N-乙酰半胱氨酸是目前处理对乙酰氨基酚中毒的首选药物，其主要作用是作为半胱氨酸原料，增加肝细胞内谷胱甘肽的合成蛋氨酸也是常用的治疗对乙酰氨基酚中毒的药物之一，它的主要作用是转化为半胱氨酸，刺激肝脏谷胱甘肽的合成。,对乙酰氨基酚,非甾体抗炎药,87,致病机制水杨酸类肝损伤是剂量依赖性的，因此认为是由毒性代谢产物的累积引起的损伤阿司匹林主要代谢中间体是水杨酸和水杨酸苯葡萄糖醛酸。在动物实验中，中间体可诱发肝损伤，说明水杨酸类肝损伤是内源性的。另一个水杨酸类肝损伤的重要因素可能是降低了肝血流，使肝脏的解毒功能受到影响,水杨酸类,非甾体抗炎药,88,临床表现阿司匹林的肝毒性多是急性轻度可逆性的肝损伤，症状不明显，只有少数病人有厌食、恶心、轻度腹痛,水杨酸类,非甾体抗炎药,89,三、抗甲状腺药物,除丙硫氧嘧啶引起细胞损害为主外，其余硫氧嘧啶类药物均以胆汁淤积性肝损害为主临床表现：发热、皮疹和嗜酸性细胞增多,90,甲亢病人更易发生肝损害机制甲亢时，机体代谢亢进，肝细胞处于缺氧状态，严重时会发生肝小叶中心性坏死甲亢时，高速率的分解代谢过程致使肝糖原耗损增加，必需氨基酸和维生素等营养物质消耗过多；胃肠吸收功能减退，造成肝脏营养不良，易于发生药物性肝损害抗甲状腺药物在肝内代谢，可产生一些毒性产物如亲电基、氧自由基、过氧化物等，可导致细胞坏死，并影响胆汁排泌，加重肝内胆汁淤积,抗甲状腺药,91,四、心血管系统药物,服用该药的病人有25%出现轻度的血清转氨酶升高，引起的肝损害主要表现为肝脏肿大，轻中度ALT升高和ALP升高。通常生化异常在停药数周到数月内消失，但有些病例可持续1年以上其组织学改变可表现为肝细胞肿大、颗粒状胞浆和细胞周围纤维化胺碘酮的肝毒性反应呈剂量依赖关系，还往往与角膜脂肪沉着、肺纤维化、神经病变及甲状腺功能障碍等同时存在，如果继续用药可发展为肝硬化,胺碘酮,92,据报道，该药可致胆汁淤积性肝炎，出现黄疸及ALT升高也有报道服用普罗帕酮后，可使原有肝损害加重，而肝功能正常者服药后不发生肝功能异常。因此，对原有肝功能异常者应慎用普罗帕酮,普罗帕酮,心血管系统药物,93,维拉帕米和硝苯地平的毒副作用较少，广泛用于临床。偶有服药后出现肝细胞毒性症状及出现胆汁淤积性肝损害的报道氨氯地平安全性虽高，但服用期长达数年有导致肝损害的报道,钙拮抗剂,94,血管紧张素转化酶抑制药-1,卡托普利可引起肝损害个别报道肝细胞损伤可导致致死性肝炎，大多数为胆汁淤积性或者肝细胞和胆汁淤积混合性肝损害，其发生机制尚不清楚少数病人出现发热、皮疹和嗜酸性白细胞增多，提示过敏反应机制，但是病人在发生肝损害之前的服药时程变异很大，可从1个月到20个月依那普利结构和卡托普利极其相似，有少数报道明显肝损害病例为胆汁淤积性、混合性或肝细胞性,心血管系统药物,95,血管紧张素转化酶抑制药-2,赖诺普利少数报道有肝损害其中有一例发生暴发性肝功能衰竭，还有一例诱发胰腺炎雷米普利少数报道其肝损害表现为肝酶和(或)血清胆红素升高， 淤胆性黄疸， 以及其他形式的肝功能受损， 极少见报道有致死性肝炎；亦有少数病人产生胰腺炎福辛普利极少数报道用药后转氨酶升高， 偶有胰腺炎报道,心血管系统药物,96,血管紧张素受体阻断药,氯沙坦少数报道表明用药过程中产生肝功能异常，亦少有肝炎报道缬沙坦个别临床试验表明服用缬沙坦的病人有6%发生总胆红素升高， 偶有病人出现肝酶升高,心血管系统药物,97,偶有报道应用噻嗪类利尿剂的病人可发生胆汁淤积性黄疸。氯噻嗪、氢氯噻嗪和多噻嗪都有报道，但发生率很低。机制似是过敏，但由于资料不足无法做出肯定的评价呋塞米可导致一些病例出现黄疸。动物研究证实，大剂量的呋塞米可引起小鼠肝脏的区域性坏死氨苯喋啶有个案报道与肝细胞性黄疸有关,利尿剂,心血管系统药物,98,调脂药物-1,非诺贝特报道称至少有20%的病人服用此药后有AST和ALT的升高，特别是在儿童。另有报道有几例轻度的胆汁淤积性损害和至少4例慢性肝炎 吉非贝齐该药致肝功能异常的证据不多，有报道称转氨酶升高的发生率很低，另外这种药物可能导致微泡性皮脂腺病 烟酸约30%发生肝功能异常，每日服用3g，超过1年的病人大约有3%出现黄疸。多个报道提示，缓释剂型更可能造成肝功能损害，而且比短效烟酸更早地出现黄疸，少数能导致大块肝坏死,心血管系统药物,99,调脂药物-2,他汀类洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、和阿托伐他汀转氨酶增高超过正常上限3倍的发生率大约是1%，而且与剂量相关。停药后转氨酶通常会在23个月内复常,心血管系统药物,100,五、抗结核药,异烟肼异烟肼是一种弱的单胺氧化酶抑制剂，对肝脏有毒性。肝损害的主要病理表现为肝多小叶性细胞坏死和变性，轻度炎症浸润，偶有胆汁淤积临床表现为血清转氨酶水平升高、黄疸服药到出现黄疸的时间，短者3日，长者8个月黄疸出现前可有恶心、呕吐、食欲减退等，出现黄疸时常伴有发热和关节痛。通常反应较轻停药后血清转氨酶迅速恢复正常，黄疸在停药后18周完全消退，少数患者可发生急性肝坏死而导致死亡,101,利福平是一种细胞色素P450酶的强力诱导剂，可致肝损害肝脏毒性作用与用药剂量、肝功能状态及肾脏清除情况有关其所致肝功能异常的发生率一般为2%10%肝损害可能是中毒性的或过敏性的主要临床表现为暂时性AST及ALT增高，偶有黄疸，发生机制是选择性干扰胆红质向胆小管排出或由血中摄取。黄疸可为阻塞性或为肝细胞性,抗结核药,102,乙胺丁醇多引起视神经炎，肝毒性较少见，引起肝功能损害的发生率小于0.1%其表现为胆汁淤积性肝炎或肝实质病变，停药后可恢复正常,抗结核药,103,吡嗪酰胺主要副作用为肝毒性并呈剂量依赖性可致肝细胞性肝炎、转氨酶和胆红素水平升高高剂量长时间用药者肝毒性发病率增高，少数可引起肝功能衰竭,抗结核药,104,六、抗癫痫药,苯妥英钠可引起-谷氨酰转肽酶升高，有时表现为无症状的轻度转氨酶和碱性磷酸酶升高罕见出现特异反应性特征如发热、皮疹、淋巴结大、白细胞增高及严重的肝脏损害典型的症状多在用药后16周内出现，约50%病例出现黄疸，可发生致命性肝损害肝损害类型常为混合型，既有肝细胞损伤，亦有肝胆管系统损伤,105,卡马西平引起的肝炎通常发生于治疗开始后68周内，并多属于胆汁淤积型肝炎。该药有直接的肝毒性，过量可导致肝坏死,抗癫痫药,106,丙戊酸钠可引起转氨酶轻度增高，但无临床症状转氨酶增高是暂时性的，服药开始后持续1012周开始下降由特异反应