药物的变质反应和代谢反应

第十六章 药物的变质反应和代谢反应,学习目标,1掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素，药物代谢反应的类型。2理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系，各种代谢反应类型的特点。3了解药物变质反应的类型、机制，CO2对药物质量的影响，药物代谢反应的催化酶系，药物代谢的生物效应。,第一节 药物的变质反应,水解反应：最常见 自动氧化反应：最常见 异构化反应 脱羧反应 聚合反应 空气中二氧化碳对药物质量的影响等,一、药物的水解反应,（一）水解反应的类型 包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。,1盐类的水解,如磺胺嘧啶钠、地巴唑的水解产生沉淀,磺胺嘧啶钠,地巴唑,2酯类的水解（最普遍） 如解热镇痛药阿司匹林的水解,3酰胺类及其衍生物的水解 产物为羧酸和氨基化合物，如对乙酰氨基酚、异烟肼（酰肼类）及苯巴比妥（酰脲类）的水解,对乙酰氨基酚,异烟肼,苯巴比妥,4苷类、醚类的水解,烊盐,如氨基糖苷类链霉素的水解,5卤烃类的水解 如氮芥类的水解,6其他结构类型药物的水解 如肟类药物、腙类药物、脒类药物等也易水解,肟类药物,腙类药物,脒类药物,（二）影响水解的结构因素,1电性效应：酰基碳原子所带正电荷越大，越有利于亲核试剂进攻，越易水解。羧酸衍生物类药物（RCOX）水解速率为酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。 2空间效应：（1）在水解基团邻位引入体积较大的非亲核性取代基时，因空间位阻，不利于亲核试剂的进攻，使水解减弱。如普鲁卡因与利多卡因,（2）邻助作用加速水解。如阿司匹林分子结构中羧基作为亲核基团，又在酰基邻位，发生分子内亲核进攻，起催化作用，使水解加速。,阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？,（三）影响水解的外界因素及预防水解措施,1水分：防潮防水。金属膜分片包装片剂；粉针剂 2酸碱度：羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在强酸、碱性下易水解，苷类、醚类和多糖类在酸性下易水解。加缓冲液将药液调节至水解速度最慢pH。如盐酸肾上腺素注射液的pH34时较稳定。 3温度：升温则水解加速。 4赋形剂和溶剂的影响：硬脂酸钙与硬脂酸镁是片剂常用的赋形剂，与某些药物共存是可促进该药物的水解。,二、药物的自动氧化反应,（一）自动氧化的结构类型 包括酚类、芳胺类、巯基类、碳碳双键类、杂环类及其他类型。,1酚类与烯醇类,如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。,2芳胺类,如磺胺类药物、普鲁卡因、对氨基水杨酸钠,3巯基类,如卡托普利,二硫化合物,4碳碳双键类,如维生素A,环氧化物,5杂环类,如含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环、吩噻嗪环等杂环结构的药物可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成氧化物。,6其他类,醛类、仲醇类等易自动氧化为相应的酸和酮。,（二）影响自动氧化的结构因素,1C-H键的自动氧化：含醛基的药物最易氧化，因受邻近极性基团的吸电子诱导效应影响，C-H键电子云密度减少，使键合能力减弱，故易氧化。2O-H键的自动氧化：酚类、烯醇、仲醇类。酚类由于苯环和氧原子间存在p-共轭，使电子云偏向苯环，O-H键易断裂，发生氧化。3N-H键的自动氧化：芳伯胺因为芳胺的N原子上p电子与苯环发生p-共轭，使苯环上的电子云密度增高，易被氧化。4S-H键的自动氧化：巯基S-H键比酚类或醇类的O-H键更易自动氧化，是由于硫原子半径比氧原子大，其原子核对核外电子约束力较弱，易给出电子。如半胱氨酸常做油溶性抗氧化剂。,（三）影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施,1氧气：密封，安瓿装惰性气体，注射用水预先煮沸排氧后充二氧化碳至饱和，加抗氧化剂。2光线：日光中的紫外线能催化自由基的形成；光的热辐射导致药物温度升高。避光，黑纸包裹或棕色容器装药品。3酸碱度：在碱性条件下易发生自动氧化，酸性条件下不易发生。将药液调至最稳定的pH。4温度：升温加速氧化。5重金属离子（铁、铜、锌等）：可催化药物的自动氧化。可在药液中添加EDTA-2Na等螯合剂来掩蔽重金属离子。,三、药物的其他变质反应,（一）异构化反应 一些药物在光照、受热及溶液pH改变时会发生顺反异构、旋光异构和差向异构等异构化反应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产生不良反应。,如维生素A长期贮存，即可部分发生顺反异构化，生成4-顺式异构体和6-顺式异构体，改变了维生素A的全反式构型，使其药理活性下降。,维生素A,（二）脱羧、脱水反应,如维生素C在一定条件下可促使内酯环水解，并进一步发生脱羧反应生成糠醛，继之聚合呈色。,（三）聚合反应,如氨苄青霉素易产生大分子聚合物，能引发机体过敏反应。,四、二氧化碳对药物质量的影响,1增强药物溶液的酸性，使酸性比碳酸还弱的有机弱酸强碱盐类析出游离弱酸。2CO32-与含钙、镁等有机碱金属盐类反应产生沉淀。,第二节 药物的代谢反应,药物代谢的定义：药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化。 药物的生物转化（DrugBiotransformation） -转化在体内酶的作用下进行,代谢反应的分类,官能团化反应 -I相代谢（Phase I） 结合反应 -相代谢（Phase ）,官能团化反应（相代谢）,进行氧化、还原、水解等化学反应 -在酶的催化下 使产生极性较大的官能团 -如羟基、羧基、氨基和巯基等作用：代谢产物的极性增大，水溶性增大 药理活性下降或消失，活性增大或毒性增大,结合反应（相代谢）,通过结合反应，使相代谢物与活化的内源性极性分子作用生成水溶性更大的结合物，易于排泄。作用：使药物灭活，极性、水溶性均增大。,一、氧化反应,碳原子上形成羟基、或羧基； 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物 药物代谢中最常见的反应 -大多数药物都可能被氧化,1芳环的氧化,引入羟基，得相应的酚类 发生在芳环的对位,如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去活性。,苯妥英,羟基苯妥英,2烯烃和炔烃的氧化,生成环氧化物中间体 中间体的反应性较小 不与生物大分子结合 进一步代谢生成反式二醇化合物,如抗癫痫药卡马西平、维生素A,卡马西平,反式二醇化合物,3饱和碳原子的氧化,长链烷基的氧化发生在空间位阻较小的侧链末端，被氧化生成-羟基或-1羟基化合物。如丙戊酸钠（抗癫痫药）。,芳烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，常被氧化成苄醇或烯丙醇。如降血糖药甲苯磺丁脲,4碳杂原子的氧化,氧、氮和硫等杂原子上的烷基在体内代谢过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应。,（1）C-O的氧化反应,如非那西丁在体内去乙基，可生成活性代谢物对乙酰氨基酚。,非那西丁,对乙酰氨基酚,（2）C-N的氧化反应,如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半，致惊厥作用增加了2倍。,哌替啶,（3）C-S的氧化反应,如西咪替丁氧化成亚砜化合物。,西咪替丁,5胺类的氧化,脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物 -体内代谢方式复杂 -产物较多 主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢 分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应,如-受体阻断剂普萘洛尔代谢，经由两条不同途径，所得产物均无活性。,叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。如氯丙嗪的氧化代谢。,氯丙嗪,6醇、醛的氧化,醇和醛类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的醛和羧酸。 如维生素A的代谢即为氧化成维生素A醛和维生素A酸，其生物活性降低。,二、还原反应,1卤化物的脱卤还原,卤化物的脱卤还原，一般是指还原脱氯或脱溴。如氟烷和甲氧氟烷可脱除溴和氯而保留氟：,氟烷,甲氧氟烷,2羰基化合物的还原,醛或酮在酶催化下还原为相应的醇 -醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 -易于排泄,如非甾体抗炎药物芬布芬，在体内经还原后生成仲醇类代谢物。,芬布芬,3硝基及偶氮化合物的还原,酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均生成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物。,三、水解反应,含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等 -也可在体内的酸催化下进行 产物的极性较其母体药物强,如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。,普鲁卡因,四、药物的结合反应,（相代谢）,（一）生物转化与药物活性的关系,药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况：,1.由活性药物转化成无活性代谢物,如苯巴比妥经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。,苯巴比妥,对羟基苯巴比妥,2.由无活性药物转化成活性代谢物,如无生物活性的氯胍（抗疟药）经体内氧化后环合成环氯胍，具有抗疟作用。,氯胍,环氯胍,3.由活性药物转化成仍有活性的代谢物,如保泰松在体内代谢成羟基保泰松，羟基保泰松的药理作用不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。,保泰松,羟基保泰松,4.由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物,如利尿药呋塞米在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物。,呋塞米,呋塞米的环氧化合物,5.经生物转化改变药物的药理作用,如抗抑郁药异烟酰异丙肼，经体内作用脱去异丙基成为异烟肼。,异烟酰异丙肼,异烟肼,（二）药物在体内生物结合反应的类型,1.与葡萄糖醛酸的结合 如对乙酰氨基酚的酚羟基与葡糖醛酸结合形成醚型O-葡糖苷酸。,对乙酰氨基酚,醚型O-葡糖苷酸,2.与硫酸基结合 如甲基多巴（降压药）结合成甲基多巴硫酸酯。,甲基多巴,甲基多巴硫酸酯,3.与氨基酸的结合 如异烟肼与甘氨酸的结合成酰胺。,异烟肼与甘氨酸的酰胺产物,异烟肼,4.与谷胱甘肽的结合 如硝酸甘油形成