药物代谢动力学liu

Diagnosis&DrugSelection,Toxicity&/OREfficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,药物的治疗过程,第2章 药物代谢动力学(Pharmacokinetics),药物的体内过程,效果/局部浓度/血浆游离浓度/血浆总浓度/生物利用度/服药剂量,吸 收 Absorption A分 布 Distribution D代 谢 Metabolism M排 泄 Excretion E,药物在体内运动环节,消除（Elimination）=代谢+排泄,药物代谢动力学：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系,药动学概念,预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度生物等效性、药物相互作用治疗药物监测等，指导合理用药设计新药、改进药物剂型,研究PK的意义,第一节 药物分子的跨膜转运,药物转运是药物ADME过程的生物基础细胞膜（生物膜）是药物转运的基本屏障,被动转运：扩散性转运，顺浓度梯度，不耗能，通常无饱和性，无竞争性主动转运：需要载体及能量，逆浓度差，有饱和性，存在竞争性,药物的跨膜转运,基本分类,药物跨膜转运方式图示,按照跨膜转运的媒介进行分类！,滤过 , 又称水溶扩散,直径小于膜孔的小分子（分子量小于100）水溶性药物经由水性通道的顺差（流体静压或渗透压）跨膜转运如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等毛细血管滤过：细胞间空隙大（药物由血液向组织分布）；肾小球滤过（几乎所有游离药物均可通过）,依靠脂溶性，顺浓度差通过脂质双分子层的跨膜转运,pKa (pH),非解离型药物 解离型药物 脂溶性 脂溶性（油水分配系数） （油水分配系数） 易扩散 不易扩散,简单扩散，又称脂溶扩散, pHA- pHBH+ 解离度脂溶性 解离度脂溶性 脂溶扩散 脂溶扩散,HA (弱酸性),B (弱碱性),A- BH+ 10 pHpKa 10 pKapH HA B,低PH使酸性药物向分子型转变低PH使碱性药物向离子型转变,体液pH对药物解离及扩散能力的影响,pH-pKa,-3 -2 -1 0 1 2 3,药物扩散能力/分子型比例,弱碱性药物,弱酸性药物,pH,碱性碱透酸性酸透,酸性 碱性, 碱化胃液（持续洗胃） 解离度脂溶性脂溶扩散吸收, 碱化血液（静脉滴注） 解离度脂溶扩散通过血脑屏障,举例：弱酸性药物（巴比妥类）中毒解救？碳酸氢钠：持续洗胃静脉滴注, 碱化体液 细胞外液：解离度脂溶扩散 细胞内液：解离度脂溶扩散,drug,drug,drug A-,尿液 pH ,pH pH A- 腹腔注射舌下直肠肌注皮下口服皮肤,给药途径与药物吸收,二、分 布,吸收后从系统循环向各脏器和组织转运药效：药物向靶器官的分布消除：药物向代谢和排泄器官的分布,血浆蛋白结合率靶器官的血流量组织细胞结合体液pH和药物溶解度体内屏障,影响药物分布的因素,血浆蛋白结合率,血浆蛋白结合率大于0.9，高度结合；低于0.2，低结合酸性药物主要与白蛋白（60%）结合碱性药物与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合,蛋白质,药物,蛋白质,药物,+,无活性贮存型难通透,Free drug,Bound drug,结合可逆，暂时储存，药效平稳而持续饱和性：高结合率的药物，饱和时再增加给药量，血药浓度骤增血浆蛋白过少，药效增强或中毒药物结合蛋白的特异性差竞争性：高蛋白结合药物相互竞争,蛋白结合率临床意义,差异性暂时失活 暂时贮存可逆性饱和性及竞争性,高蛋白结合率的药物相互作用风险大,药物/结合率/游离%/3%/游离增加/药效增加B 50% 50% 53% 6% 6%C 97% 3% 6% 100% 1倍,A药蛋白结合率99%，能够置换B药和C药,临床应用：阿司匹林、保泰松等置换华法林,血流量：肝 肾 脑 肺等血流丰富，分布快而多，可发生再分布；而肌肉皮肤等慢而少组织结合：药物与组织中的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度（碘、钙、氯喹等）体液pH与药物解离度：内液7.0、外液7.4，碱化血液尿液等减毒膜的通透性：肝静脉窦缺乏完整的内皮药物分子量：200800容易透过血管微孔,影响药物分布的因素,血脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围脂溶扩散为主：取决于脂溶性和解离度，如乙醚、硫喷妥等,药物向中枢神经系统中的分布,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ）水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过,胎盘屏障,血眼屏障,血-视网膜屏障血-房水屏障角膜屏障,定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化，机体自身保护机制临床意义药效活性增加或减少毒性增加或减少极性的增加或减少,三、代 谢,因此代谢过程并不完全等同于解毒过程,药物代谢定义与作用,生物转化分为两相,肝脏、胃肠道、肺、肾脏、皮肤相反应：包括氧化、还原或水解，引入或脱去功能基团，主要P450执行相反应：为结合反应，增加极性，UGT常见,年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低遗传差异：种族和个体间遗传因素影响（异烟肼）；药物代谢酶的多态性分布病理状态,影响药物代谢的因素,对乙酰氨基酚代谢物毒性发生过程,对乙酰氨基酚,葡萄糖醛酸化硫酸化,N-乙酰对苯醌亚胺 +谷胱甘肽巯基尿酸盐,95% UGT,5% P450,剂量 UGT饱和 P450通路谷胱甘肽消耗 N-乙酰对苯醌亚胺 ,P450药物代谢酶的种族差异,CYP与P450：分别从基因型和蛋白的角度常见P450家族：1A 2C 2D 2E 3A,诱导剂：苯巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、保泰松、灰黄霉素本质：药物增加酶的产量抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素 本质：药物直接抑制酶的代谢活性,药物代谢酶的诱导和抑制,底物特异性和代谢谱有交叉性,定义：药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程途径：药物可通过肾、粪便排泄、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄,排 泄,肾脏：最重要的排泄器官消化道排泄：被动扩散和P-gp主动外排；吸收的和未吸收的；胆汁排泄,肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官,肾脏-肾单位-肾小管,药物浓度增加,药物被浓缩,逆流倍增,药物在肾脏的排泄,滤过：肾小球，毛细血管膜孔大，原型及代谢物滤过；受分子量、药物浓度、蛋白结合率影响分泌：近曲小官，非特异性主动转运系统，弱酸性药物载体，弱碱性药物载体；均为非特异性，可发生竞争性抑制重吸收：远曲小管，肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收代谢物极性通常大于原形，易被排泄受尿液pH影响，碱性酸排、酸性碱排,药物肾排泄过程,肝脏至少有三个独立的载体主动转运系统：阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素中性化合物转运系统：如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象,胆汁排泄,胆汁排泄-肝肠循环：地高辛,药物原型，或其二相代谢物排入胆汁随胆汁到达小肠后被水解游离药物被吸收,ADME过程同时进行、体内药量变化体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室假想空间：房室的划分与解剖部位或生理功能无关药物可进入该房室，又可流出房室，称为开放房室系统常见：开放一室模型，开放二室模型,第三节 房室模型,一室模型 (one-compartment model)假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身，血液和各组织器官达到平衡是最简单的房室模型：单指数衰减,二室模型 (two-compartment model)中央室:血流丰富、分布快;包括血液、细胞外液以及心、肝、肾等周边室:血流少、分不慢;脂肪 皮肤 肌肉等双指数衰减(分布相、消除相);大多数药物适用,log,第四节 药物消除动力学,消除=代谢+排泄药物的吸收、转运等都存在动力学药物消除动力学更具有临床价值通常按药物消除速度与药物量或浓度之间的关系，将药物的转运过程分为一级、零级和米曼速率过程,一级速率过程,大多数药物的吸收、分布和消除以被动扩散的方式转运，速率与体内当时的药量或浓度成正比，称一级速率过程消除速率与血药浓度成正比，属定比消除又称线性动力学,X为体内可转运的药量，k为一级速率常数,C-T logC-T,零级速率过程,药物的消除速率在任何时间都恒定，与浓度无关等量转运、饱和限速苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的消除存在零级过程,式中k为零级速率常数,米曼氏速率过程,定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算又称混合动力学过程,Vm是该过程的最大速率，Km是米曼常数当CKm，-dC/dt= Vm 零级动力学当CKm，-dC/dt= Vm*C/Km 一级动力学,米曼氏速率过程,高浓度零级消除，低浓度一级消除药物中毒的危险评估,C-T曲线,lnC-T曲线,一级,一级,零级,零级,米-曼氏,米-曼氏,注射给药：分布相+消除相口服给药：吸收相+分布相+消除相；Cmax，Tmax AUC：反应药物进入血液的总量,第五节 体内药物的药量-时间关系,单剂量给药的药-时曲线,Tmax,Cmax,定义：一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度最大值称为最大稳态血药浓度Css,max最小值称为最小稳态血药浓度Css,min,多次给药的稳态血浆浓度steady-state concentration，Css,Css与每日总剂量成正比；用药次数多，波动幅度小；反之亦然,多次给药的稳态血浆浓度,消除半衰期清除率表观分布容积生物利用度稳态血药浓度,第六节 药代动力学参数,定义：血药浓度降低一半所需要的时间一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，与消除速率常数成反比，为常数零级动力学过程剂量越大，半衰期越长,消除半衰期（half life，t1/2）,一级动力学t1/2=0.693/Ke零级动力学t1/2=0.5*C0/k0,5个t1/2时，血浓度，已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳,Css时100 mg 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125,停药5个半衰期后，体内药物基本全部消除连续给药5次，体内药物浓度达到稳态首剂量加倍，迅速达到稳态,5 half-lives = 3/100,消除半衰期的临床意义,Give 100 *5 dosage 1 3.125.96.875 dosage 2 6.2593.75 dosage 3 .12.587.5 dosage 4 25 75 dosage 5 .50 50,5 half-lives = 97/100,注意事项,肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒重复给药时由于药物代谢酶的诱导和抑制，导致半衰期发生变化缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率无实质改变,表观分布容积(Vd),定义：按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间（是一个数学概念）,动物体重10kg,给药10mg 血浓10mg/L, Vd=1L 血中分布(100)10kg动物不可能是1L或100L,故称“表观分布容积”,Vd 表观分布容积,Vd = 药量/血药浓度,反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合等低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄,Vd的临床意义,计算公式：,清除率(Clearance，Cl),定义：指单位时间内机体消除药物的能力，用血浆容积的减少表示，单位是ml/min,特点：一级动力学，Cl仍是一定值零级动力学时，清除率是变化的Cl比半衰期更具有生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl相近总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者