药物代谢动力学

第 三 章,药 物 代 谢 动 力 学（Pharmacokinetics）,药物代谢动力学,简称药动学，研究药物的体内过程及药物浓度随时间变化的规律。研究内容 研究方法 体内过程 文字与图表、定性 时量曲线 数学模型与公式、定量 研究意义： 计算、调控药物产生效应所需的药物剂量，达到高效低毒的治疗效果,第一节 体内过程,吸收（Absorption）分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Elimination）,转运,生物转化,消除,药物体内过程相互联系示意图,（一）转运方式：药物的跨膜转运,1. 非载体转运：被动转运 （passive transport） 顺浓度梯度转运或下山转运（down-hill transport)特点不需要载体不消耗能量无饱和现象无竞争性抑制膜两侧药物浓度相等时，达到动态平衡,一、体内过程基本规律,被动转运方式,1. 滤过（水溶扩散）,直径小于膜孔的水溶性的药物，借助膜两侧流体静压或渗透压而进行的跨膜转运。主要通过毛细血管内皮细胞间空隙如：尿素、乙醇、锂离子,2. 简单扩散（溶性扩散） 脂溶性药物，大多数药物的转运方式,被动转运,溶解性 脂脂相融 脂溶性强的药物易转运 水脂难融 水溶性强的药物难转运 解离性 非离子型（脂溶） 自由跨膜，容易吸收 离子型（脂不溶） 带电荷，不易转运,影响药物扩散的因素,pKa,解离常数Ka的负对数值为pKa，表示药物的解离度。指药物 50%为离子型时所在溶液的pH值。pKa与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关,弱酸性药物的pKa可大于7.0弱碱性药物的pKa可小于7.0,弱酸性或弱碱性有机化合物，在水溶液中的解离程度取决于溶液的pH值。,Handerson-Hassel balch公式,离子障（ion trapping）,pKa 10 的药物不符合Handerson-Hassel balch公式规律，因药物几乎全部解离，被限制在膜的一侧，形成离子障现象而不能跨膜转运。,药物的解离度对被动转运的影响,弱酸性药物 在酸性胃液中 ：解离度小，非离子型多，易吸收在酸化尿液中：易被肾小管重吸收在碱性肠液中： 离子型多，吸收少 弱碱性药物 在碱性肠液中：非离子型多，吸收多 在酸性胃液中： 离子型多，吸收少意义： 提高药物的吸收 促进中毒物质的排泄,2. 载体转运：主动转运 逆浓度梯度转运或上山转运（up-hill transport）作用力：离子泵、消耗能量ATP特点需要载体消耗能量有饱和现象有竞争性抑制作用 膜一侧药物转运完毕后转运停止 少数药物、生命活动的关键离子（如Na+、Ca+、K+）,（一）转运方式：药物的跨膜转运,其他转运方式 易化扩散（facilitated diffusion)葡萄糖进入红细胞：葡萄糖通透酶铁：转铁蛋白 膜动转运（cytosis）胞饮（pinocytosis）或胞吞（endocytosis）胞吐（exocytosis）,（一）转运方式：药物的跨膜转运,（二）体内药物存在形式,游离型（free） 能跨膜转运，有药理活性 结合型（binding） 储存形式，无药理活性 特点：,可逆性饱和性竞争置换现象,两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时，血浆蛋白结合能力较强的药物占领结合部位，使其他药物不能得到充分的结合，以致后者的游离部分增多，药效增强。,血浆蛋白结合率的临床意义,注意消除慢和安全范围窄的药物，防止药物自结合部位置换下来，游离血药浓度增加，作用和毒性增强。,舌下给药 无首过消除,直肠给药 无首过消除,消化道给药,二、吸收 （absorption）,概念：药物由给药部位进入血循环的过程。,静脉注射和静脉滴注 无吸收过程,首过消除 （first pass elimination）：某些药物在首次通过肠黏膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。,口服 （per os，po）,注射给药肌内注射 （intramuscular，im ）皮下注射（subcutaneous，sc ）吸入给药 经皮给药吸收快慢顺序：气雾吸入 腹腔注射 舌下含服 直肠给药 肌内注射 皮下注射 口服给药 皮肤贴剂,三、分布 （distribution）,概念: 药物吸收后随血循环到达各组织器官中的过程。分布规律再分布(redistribution) ：血流量大的器官组织转移至血流量相对小的组织器官器官选择性分布动态平衡分布：血浆药物浓度间接反映靶器官药物浓度影响分布的因素血浆蛋白结合特殊屏障：血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障其他,血脑屏障 （blood-brain barrier, BBB）,血-脑组织 血-脑脊液 脑脊液-脑组织临床意义： 脑部炎症时，BBB通透性增加，药物可达有效治疗浓度 选用脂溶性高的药物，治疗CNS疾病 降低脂溶性，阻止药物进入CNS, 减少CNS副作用,血眼屏障（blood-ocular barrier）,血-房水血-视网膜 血-玻璃体,大部分治疗眼病的药物采用局部给药,胎盘屏障 （placental barrier）,胎儿胎盘绒毛-孕妇子宫血窦临床意义： 妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物 妊娠期尽量避免用药,四、代谢（metabolism）or 生物转化（biotransformation ）,概念：药物在体内发生化学结构的改变场所：肝、肠黏膜、肾、肺、脑等意义：,灭活（inactivation） 大多数药物经生物转化后活性减弱或无活性。 活化（activation） 少数药物经生物转化后出现药理活性，称为前体药物（pro-drug）。,药物代谢时相和类型相：氧化、还原、水解反应 引入或暴露极性基团 药物代谢酶（肝药酶）,相：结合反应，生成水溶性强、极性高的代谢物，排出体外。葡萄糖醛酸结合、乙酰化,药物代谢酶,专一性酶：选择性很强、活性很高的酶非微粒体酶胆碱酯酶 (cholinesterase)：血浆中单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO)：线粒体非专一性酶：,微粒体酶: 微粒体混合功能氧化酶系统（microsomal mixed-function oxidase system）,细胞色素P450,酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后其最大吸收峰在450 nm 处而命名。,族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2亚族：氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D具体的酶: 用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6.,（Cytochrome P450, CYP），简称 P450,P450酶的体内分布,主要位于肝脏也见于肠道、肾脏和脑内,CYP450 Activity in the Liver,Relative Importance ofP450s in Drug Metabolism,Relative Quantities of P450s in Liver,CYP2E1,Shimada T et al. JPET 1994.,参与药物代谢的主要酶类,P450酶的个体和种族差异,许多药物采用同一剂量，个体间血药浓度差异很大。P450活性的差异是决定其差异的主要因素。例如：抗抑郁药去甲替林同一剂量，血药浓度可差30倍。,P450酶功能与药物的关系,体内药物的氧化代谢、生物活化和细胞毒性致活氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和环氧化等,P450酶系氧化药物的过程,复合：药物首先与氧化型P450-Fe3+结合成复合物。还原：P450 Fe3+-药物接受还原型辅酶提供的电子，由辅酶细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。接受一分子氧：P450-Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。再接受一个电子使氧活化成活化氧原子：由NADPH提供或由还原辅酶供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450- Fe3+ 。因此可被反复利用而起催化作用。,P450酶系氧化药物的过程,肝药酶的特性,选择性低，能催化多种药物转化； 变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异； 酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,酶的底物（substrates）酶抑制剂（ enzyme inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢.酶诱导剂（ enzyme inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速。,药物与P450酶的关系,转化速率（摄取率） 药物转化的依赖形式,肝血流依赖性药物摄取率0.7，代谢速度依赖于肝血流量的大小首过消除明显：硝酸甘油肝药酶依赖性药物摄取率 0.6 L/kg，组织器官Vd 1 L/kg，集中某个器官或深部组织。,Vd 越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短。,清除率 (Plasma clearance，CL),单位时间内多少容积血浆中的药物被清除。是肝、肾等的药物清除率的总和，。CL总CL肝CL肾CL其他 影响因素：由肝、肾等清除器官的清除能力决定 肝功能差：脂溶性药物的清除率 肾功能差：水溶性药物的清除率依据病人的肝或肾功能状态选用药物或适当调整剂量,单位：Lh-1，Lkgh-1,半衰期（half-life，t1/2）, 血浆中药物浓度下降一半所需的时间 。 按一级速率消除，t1/2为一恒定值，不因药物浓度的变化而改变。 一室模型：t1/20.693/ke 二室模型：t1/20.693/按零级速率消除，t1/2不是固定值，随药物浓度的变化而改变。,t1/20.5C0/K,t1/2的意义,机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；一次用药后，经过5个t1/2后，体内药物仅剩下给药量的3.12%。 同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后，体内药物累积量可达到稳态浓度水平的96.9% ；按t1/2的长短常将药物分为5类 超短效为t1/21 h，短效为14 h，中效为48 h， 长效为824h，超长效为24 h。肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,五、一级速率消除与多次用药,稳态浓度（steady state concentration，Css）对符合恒比消除的药物，每隔一个t给药一次，经5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物累积量基本达到稳态时的浓度。,静脉注射和血管外多次给药时的稳态血药浓度,稳态血药浓度,临床多次给药的方法,等剂量等间隔给药方法 剂量与稳态浓度呈正比，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时，稳态浓度水平提高。,维持疗法小剂量使稳态浓度维持在较低水平。,临床多次给药的方法,间歇给药方法给药间隔大于t1/2而不改变每次剂量时，时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积。,肾上腺皮质激素隔日疗法，减少不良反应。,负荷量(loading dose）与维持量给药方法 临床需要迅速产生药效，可采用负荷量。 首次剂量加倍，可迅速达到Css，随后改为维持量。,Fig.3-5 Cytochrome P450 cycle in drug oxi