血栓形成在急性冠脉综合征中的作用及治疗进展

ACS抗栓治疗进展 中国医学科学院心血管病研究所中国协和医科大学阜外心血管病医院陈纪林教授 急性冠脉综合征 ACS 的分类 急性冠脉综合征的发病机理 主流机制 斑块破裂诱发急性血栓形成 闭塞性和非闭塞性 次要机制 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛 可与血栓形成并存 亦可单独存在粥样斑块因脂质浸润而急剧增大 决定斑块破裂的因素 脂核的大小斑块内炎症活化的程度 巨噬C和T细胞的侵润 斑块纤维帽的厚度 纤维帽内胶原的数量 肩部地区 周围动脉压冠状动脉内的舒张压心率 斑块本身的因素 斑块以外的因素 mod nachRossR NEnglJMed340 1999 Falketal Circulation92 1995 纤维帽形成 巨嗜细胞积聚 坏死核心形成 血管壁 有脂核的冠状动脉斑块 动脉粥样硬化的病理不稳定的有纤维帽的斑块 决定血栓形成类型的影响因素 损伤程度 窄而短 宽而深 累及I III型胶原 脂质核心暴露于血循环表面粗糙程度斑块破裂前的局部狭窄程度血栓形成和血栓溶解间的平衡 Plaquerupture Plateletadhesion Plateletactivation Partiallyocclusivearterialthrombosis unstableangina Microembolization non STelevationMI Totallyocclusivearterialthrombosis STelevationMI PathogenesisofACS AdaptedfromDaviesMJ Circulation 1990 82 suplII 30 46 Thrombosis PlateletsandtheCoagulationSystem X IntrinsicSystem ExtrinsicSystem Surfacecontact Plateletmembrane XII XIIa XI XIa IX IXa VIII Ca Injury TissueThromboplastin VII Xa V Ca Prothrombinasecomplex Plateletmembrane Prothrombin Thrombin Fibrinogen Stabili zation XIIIa Fibrin 1 Collagen vWF 2 Thrombin 3 ADP Serotonin4 TxA2 Platelet chain Fibronectin vWF chain Fibrinogen IIIa IIb Ib Ia IIIa IIb IIIa IIb Ca Ca IIIa IIb Ca IIIa IIb Ca Steinetal JAmCollCardiol 1989 14 813 836 SitesofAnti ThromboticDrugs Tissuefactor Plasmaclottingcascade Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin Thrombus Plateletaggregation ConformationalactivationofGPIIb IIIa Collagen ThromboxaneA2 ADP AT AT Aspirin TiclopidineClopidogrel GPIIb IIIainhibitors BivalirudinHirudinArgatroban FactorXa LMWHHeparin Thrombo lytics ST AMI抗凝治疗的进展 TNK UFHinASSENT 2versusTNK LMWHinASSENT 3 LMWH在AMI辅助抗凝中的应用的临床研究 AMI SK HARTII TETAMI ACUTEII ASSENT3 3 ASSENT 2FRAMI BIOMACSII ESSENTPLUSTIMI25 依诺肝素 STEMI 6h适合溶栓 医生选择溶栓剂 TNK tPA rPA SK 依诺肝素 75y 30mgIVbolusSC1 0mg kgq12h 住院期 75y NobolusSC0 75mg kgq12h 住院期8天 肌酐清除率 30 1 0mg kgq24h 双盲 双哑 ASA 30天主要疗效终点 死亡或非致死性MI30天主要安全终点 TIMI主要出血事件 UFH60U kgbolus 4000U Inf12U kg h 1000U h 用药时间 至少48h由医生决定是否延长 TIMI25研究设计 ACC2006 3 Outcomesat30Days ITT RRPvalue 0 920 11 0 67 0 0001 0 740 0008 UFH ENOX ACC2006 3 SecondaryEndPoint Days ENOX UFH 11 7 1199 14 5 1479 5 3 6 1 RR0 88 0 79to0 98 P 0 02 48h UFH ENOX 280events RRR 0 19P 0 0001 12 RRR TIMI25研究结果 治疗时间与获益 死亡 非致死性MI 紧急血运重建联合终点 ACC2006 3 UFH ENOX Events 主要出血 致死性 非致死性 颅内出血 ARD0 7 RR1 53P 0 0001 ARD0 1 RR1 27P 0 14 非致死主要出血 ARD0 4 RR1 39P 0 014 ACC2006 3 TIMI25研究结果 TIMI主要出血 30d ST AMI抗血小板治疗进展 TIMI28 ASA Clopidvs 单用ASA 2005ACC 可使AMI患者1周内动脉闭塞 再发AMI和死亡危险性下降36 可使一个月内MACE 死亡 再发AMI 紧急血管重建 下降20 目前推荐联用ASA Clopid 15 30天 非ST段 ACS抗栓治疗进展抗血小板治疗规范化 依据指南 一 稳定性CHD稳定劳力型AP 无症状CHD ASA 75 150mg d IA 50mg d 75y Clopid 75mg d 若不能耐受ASA或ASA过敏者 二 不稳定性CHD ACS STEAMI UAP NSTEAMI NSTEACS UAP NSTEAMI ASA Clopid 联用9 12月 IA 75y CURE GP b a受体拮抗剂 高危ACS急性期可联用 a 三 PCI术后 ASA Clopid IA CREDO ASA300mg d1月 以后75 300mg dClopid 首剂300 600mg 以后75mg d9 12月 DES亚组 单支DeNovo病变 使用Cypher Stent ASA Clopid 至少3月 IA SIRIUS 单支DeNovo病变 使用TAXUSStent ASA Clopid 至少6月 IA TAXUS 联合抗血小板治疗问题 阿司匹林 氯吡格雷 IA 阿司匹林 西洛他唑 可长期联用 氯吡格雷 西洛他唑 至少1月 长期无证据 GP b a受体拮抗剂 高危非ST段抬高ACS于PCI前后应用12 24h a 2006ACC相关亮点 CHARISMATrial入选具有高危血管事件的人群包括明确冠心病 脑血管病或周围动脉疾病的患者 临床疗效终点事件 安全终点事件 结论 Asp Clop治疗的益处是仅对于ACS患者 CURE 对于稳定性冠心病患者和脑血管及周围血管疾病患者并无益处 反而增加出血并发症 抗凝治疗规范化 目前在非ST抬高ACS中可用LMWH替代UFH ESSENCETIMI11BFRAXI 应用LMWH一定要注意按公斤体重计算 Montalescot最近报道 803例ACS给予依诺肝素1mg kg 次 Q12h 93 抗Xa活性 0 5IU ml 7 抗Xa活性 0 5Iu ml 30天的死亡率后者是前者的3倍 不同 临床应用 Enoxaparine 依诺肝素 1mg 100IU 抗Xa活性 1mg kg 次Q12hFragmin 达肝素钠 0 2ml 5000IU0 3ml 7500IUFraxiparine 那屈肝素 0 1ml 100IU 抗Xa活性 0 1ml kg 次Q12h 建议 LMWH的应用剂量应统一到抗Xa活性方面即 100IU kg 次Q12h 介入治疗中应用LMWH替代UFH 2006ACC AHA网上指南ACS患者入院后即给予依诺肝素皮下注射治疗2次以上者 1mg kg Q12h 介入治疗时 在最后1次皮下注射的8h内 可不用给予UFH IIa 证据水平B 冠心病PCI应用依诺肝素替代UFH的随机对照研究 CMJ2006 119 5 355 359 ACC亮点ACUITYTrial 中 高危非ST ACS患者 结论 1 Bivalirudin GP b a抑制剂治疗NSTEACS不优于UFH enox GP b a抑制剂的治疗疗效2 与传统UFH enox GP b a抑制剂治疗相比较 单一Bivalirudin 必要时给予GP b a抑制剂治疗NSTEACS出血并发症明显减低 但临床疗效相似因此 Bivalirudin可作为UFH的替代治疗 当UFH诱发血小板减少症时 20 000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者2 3 年龄大于60岁 ST 心肌标志物阳性 磺达肝癸钠组2 5mgOD 米开朗基罗 OASIS 5 阿司匹林 氯吡格雷 静脉注射GPIIb IIIa 随机分组 依诺肝素组1mg kgBID 主要终点 疗效 9天时死亡 心梗 难治性缺血安全性 严重出血危险收益 死亡 心梗 难治性缺血 严重出血次要终点 30天及180天时上述各项指标 特别是死亡 预期 首先检验非劣效性 然后检验其优效性 结果 研究治疗以及开放肝素治疗时间 PCI的部分 第30天时的疗效终点 P 0 022 P 0 077 0 8 1 1 2 P 0 031 6个月时的疗效结果 0 8 1 1 2 P 0 055 P 0 036 P 0 037 P 0 33 P 0 029 P 0 005 严重出血 6个月 天数 累计风险比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 06 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 风险比0 7295 CI0 63 0 82p 0 00001 依诺肝素 磺达肝癸钠 OASIS 5结论 1 与依诺肝素相比 第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素 而且严重出血事件发生率明显降低 磺达肝癸钠的获益 危险净效益优于依诺肝素2 出血事件增加可显著增加死亡的危险性 出血事件降低与死亡率相关 3 在第1月和第6