抗精神失常药

第18章 抗精神失常药 赵 鑫,概述,精神失常(psychiatric disorders)是多种原因引起的精神活动障碍一类疾病的总称。,精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症,心境障碍性疾病,B 躁狂症,C 抑郁症,D 焦虑症,A 精神分裂症,总称为情感性精神病,神经病学和精神病学是两门密切联系的学科。神经病的主要症状为运动、感觉和反射障碍，通常涉及神经系统结构、形态和功能改变；精神疾病则主要是由于大脑高级功能紊乱导致的情感、行为和认知等精神活动障碍。精神障碍的核心部分是失去现实检验能力、有明显幻觉妄想的精神病性障碍(psychotic disorders)外围是一些神经症性疾病(neurotic disorders)，如焦虑抑郁，再外围可能是一些人格、适应不良等问题。,抗精神病药抗躁狂抑郁药抗焦虑药（参考镇静催眠药，e.g.安定）,抗精神失常药的分类,精神病临床称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常，所谓“分裂”即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临床症状，将其分为两型，即型和型。前者以阳性症状（幻觉、妄想）为主，后者则以阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。,第一节 抗精神病药,* Schizophrenia 精神分裂症 是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。 病因尚未明确。 发病率 0.2 0.6 1%,精神分裂症的病因和发病机制,遗传神经发育神经生化心理社会因素,精神病发病机制：神经生化,两种假说:假说一:DA系统功能亢进:长期以来认为中脑-皮层/中脑-边缘多巴胺通路功能亢进，释放多巴胺过多是发病的重要因素。DA促释药苯丙胺可致精神分裂症分裂症病人病解D2样受体上调药物拮抗DA受体治疗精神病有效,1.黑质-纹状体2.中脑-边缘系统 情绪、情感反应3.中脑-皮层系统 认知.思想.感觉.理解. 推理等活动4. 结节-漏斗 调控下丘脑激素分泌,脑内四条多巴胺能神经通路,I 型 精 神分 裂 症,假说二:5HT受体功能亢进5-HT激动剂麦角胺二乙酰胺导致幻觉一些非经典抗精神病药如氯氮平，利培酮 抗精神病作用主要是通过阻断5HTR实现的.,抗精神病药作用机制,1.阻断DA受体（DA2）：如经典药物氯丙嗪2.阻断5-HT受体：如新型非典型抗精神病药 氯氮平、利培酮等,吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类其他类,抗精神病药又称神经松弛药（neuroleptics）因为主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症药（antischizophrenic drugs）按其化学结构分为：,一、吩噻嗪类 氯丙嗪是这类药物的典型代表，也是目前应用最广的抗精神病药物，应用始于1952年，带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦，也引发了药理学家对该类药物的极大兴趣。带动了抗精神病药物的研究和发展，并取得了较大成就。,氯丙嗪（Chlorpromazine） 又称冬眠灵（Wintermin）,【体内过程】,（1）口服吸收不规则,2-4h达峰；（2）脂溶性高,易透过血脑屏障,丘脑、海马等部位浓度高；（3）主要经肝药酶代谢；（4）原形物及代谢物由肾排。,(1)安定作用：对CNS较强的抑制作用，在安静环境中易诱导入睡，但易觉醒。易产生耐受性。,【药理作用机制】,主要是阻断DA-R，还可阻断-R 和 -R。,1. 对中枢神经系统的作用,机理：与阻断1-R 和H1-R有关。,(2)抗精神病作用：可消除幻觉、妄想、躁狂等症状，生活自理，恢复理智。需长期服药，无耐受性。,机制：阻断中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的多巴胺D2-like R。缺乏通路的选择性。,(3)镇吐作用：有强大的镇吐作用。但对晕动病（晕车、晕船）引起的呕吐无效。,作用特点：（1）小剂量能选择性抑制延脑催吐化学感受区（CTZ）的 D2-R。 （2）大剂量直接抑制呕吐中枢。,(4)影响体温调节：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度的变化而升降 。,特点：对正常或发热的体温均可降低，在低温环境（如冰敷）下，可使体温降至34左右。,(5)加强中枢抑制药的作用：氯丙嗪可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。合用时，应适当减少后者的用量。,2自主神经系统的影响(1)- R 阻断作用：降低血压。 机理：阻断-R，翻转AD的升压效应；抑制血管运动中枢；直接扩张血管。,(2)阻断M-R作用：大剂量出现口干、便秘、视力模糊、心动过速及尿潴留等不良反应。,3内分泌系统的影响 氯丙嗪阻断下丘脑垂体通路的D2受体，使垂体内分泌的调节受到抑制。 催乳素抑制因子 -催乳素分泌增加 促性腺激素释放促皮质激素（ACTH） 生长素分泌,机理：阻断下丘脑-垂体通路的DA-R,【临床用途】,1. 精神分裂症：首选药，用于临床急诊或急性期治疗。25-50mg氯丙嗪与等量异丙嗪深部肌肉注射或静脉滴注,对型精神分裂症（阳性症状），尤其急性患者效果显著对型精神分裂症（阴性症状）无效甚至加重病情对慢性精神分裂症疗效差对器质性精神病（脑血管病，酒精、感染中毒性精神病） 和症状性精神病的阳性症状有效，但剂量要小，及时停药对其它精神病伴有的阳性症状也有显著疗效,2. 多种疾病及药物引起的呕吐和顽固性呃逆疾病：尿毒症、恶性肿瘤药物：洋地黄、吗啡、四环素等对晕动症无效,氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶组成人工冬眠合剂。具有镇静、催眠、降温、抗休克作用。用于高热惊厥、感染性休克及严重感染辅助治疗。临床上配合物理降温（如冰浴等），用于低温麻醉。,3.人工冬眠及低温麻醉,4.其它应用,神经官能症：小剂量可治疗神经官能症,【不良反应】,1、一般反应：,2、锥体外系反应：长期大量使用氯丙嗪时最常见的副作用。,帕金森氏综合征。最为多见，表现为肌肉震颤、肌张力增高、表情呆板（ 面具脸）、动作迟缓等； 急性肌张力障碍。表现为口舌、面、颈部大幅度怪异动作。,静坐不能：出现坐立不安，反复徘徊。 迟发性运动障碍：表现为不自主的呆板运动（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈动作，停药后不消失。,机理：阻断黑质一纹状体通路的D2受体。,3、精神异常：如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋躁狂、抑郁和幻觉，应与原有疾病鉴别,4、惊厥与癫痫：局部或全身抽搐，EEG有癫痫样放电,5、过敏反应：皮疹、皮炎、肝损害、粒细胞减少。,6、心血管和内分泌障碍：长期用药可见乳房增大、泌乳、排卵延迟、月经不调或停闭、儿童生长迟缓等。,7、急性中毒,【药物相互作用】,增强某些药物的中枢抑制作用与吗啡，哌替啶合用注意呼吸抑制，血压降低对抗DA-R激动剂和左旋多巴的作用肝药酶诱导剂加速氯丙嗪代谢,1.与中枢抑制药合用，减量2.癫痫史者禁用3.青光眼、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用4.伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用,禁忌证,其它吩噻嗪类,侧链为哌嗪环：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪侧链为哌啶环：硫利达嗪,奋乃静.氟奋乃静.三氟拉嗪 特点1. 抗精神作用、镇吐作用、锥体外系不良反应较强2. 镇静、降压作用较弱,硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）1.抗精神病锥体外系反应少2.镇静、安定作用相当强,表1 吩噻嗪类抗精神病药作用比较,二、硫杂蒽类,氯普噻吨（chlorprothixene，泰尔登）抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱。镇静作用强，受体阻断、M受体阻断作用较弱。化学结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁和抗焦虑作用。适用于伴有焦虑、抑郁症状的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等，副作用为锥体外系反应。,氟哌噻吨（flupenthixol ）,为选择性的多巴胺受体阻断药。抗精神病作用较强，与氯丙嗪相似；也用于治疗抑郁、焦虑；有特殊的激动效应，禁用于狂躁症；镇静作用弱，椎体外系反应常见。,三、丁酰苯类,氟哌啶醇（haloperidol） 抗精神病（躁狂、幻觉、妄想）作用强，主要用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症 (对慢性症状有较好疗效); 镇吐作用也较强， 锥体外系反应发生率较高（约80%）,氟哌利多（droperidol）,结构、作用机制均与氟哌啶醇相似，但体内代谢迅速，作用更快、更强、更短 临床主要用于增强镇痛药的作用。与芬太尼配伍组成神经安定镇痛合剂，用于外科麻醉、某些小手术、烧伤大面积换药、各种内镜检查及造影等(被称为神经阻滞镇痛术neuroleptanalgesia).也可作为麻醉前给药和精神分裂症的急性躁狂状态的治疗。,匹莫齐特 (pimozide),氟哌利多的衍生物抗幻觉和妄想效果好与氯丙嗪比较，镇静、降压和 抗胆碱等副作用较弱，锥体外系反应较强,四、其他类,五氟利多（penfluridol） 本药为口服长效抗精神病药，因能储存于脂肪组织中缓慢释出，1次用药疗效可维持数日至1周。尤其适用于慢性患者的维持与巩固治疗 舒必利（sulpiride） 选择性阻断边缘系统和皮层D2受体，对精神病人的幻觉、妄想和退缩等症状均有较好的疗效，起效快,药物电休克.并有抗抑郁作用；,氯氮平（clozapine）,是一种非经典的抗精神病药，疗效优于氯丙嗪和氟哌啶醇，几乎无锥体外系反应，曾认为是精神分裂症治疗上的一个突破。 治疗机制涉及阻断5-HT和D4受体有关目前主张用于经典的抗精神病药治疗无效或锥体外系反应严重者，不作为治疗精神分裂症的首选药。用药过程中定期检查血象，警惕粒细胞减少。 利培酮（risperidone） 为二代新型抗精神病药，通过阻断多巴胺D2受体和5-HT2受体发挥良好抗精神病作用，但不阻断胆碱受体，可以改善精神分裂症的阳性症状如幻觉、妄想、思维障碍等，对阴性症状亦有效.而锥体外系等副作用较轻。,抗躁狂抑郁症药antimanic and antidepressive drugs,病 因:脑内单胺类功能失调 NA功能亢进为躁狂 NA功能不足则为抑郁 共同的生化基础：5-HT缺乏,二、抗躁狂症药,碳酸锂（lithium carbonate） 体内过程 吸收快，显效慢（先分布于细胞外液，然后蓄积于细胞内;通过血脑屏障慢） 自肾排泄：增加钠摄入可促进其排泄，缺钠或肾小球滤出减少时，可致锂潴留,药理作用,抗躁狂作用: 正常人,影响小;躁狂症患者言语、行为恢复正常；也有一定抗抑郁作用。 机 制 1. 抑制脑内NA和DA释放，促进其再摄取，减少突触间隙NA浓度,2.治疗浓度抑制NA和DA从神经末梢释放 3.摄取突触间隙的儿茶酚胺，并增加灭活4.影响Na+，Ca2+，Mg2+分布，影响葡萄糖代谢,临床应用,躁狂症；神经分裂症的兴奋躁动状态：合用抗精神病药；预防和治疗躁狂抑郁症。,不良反应,安全范围小1.轻度:恶心、呕吐、腹泻、无力、肢体震颤2.中毒:脑病综合征：意识障碍、深反射亢进、共济失调、震颤 解救：立即停药，静滴NS （锂与钠在近曲小管竞争重吸收）3.治疗指数很低，需监测血药浓度,三.抗抑郁症药,* 抑郁（depression）,抑郁症是一种心境障碍（mood disorder）疾病，心境障碍是指以 心境显著而持久的改变（高涨或低落）为基本临床表现，并伴有 相应思维和行为异常的一类精神障碍。抑郁症的主要表现为：心境抑郁、悲观失望、兴致丧失、精力 减退和行动迟缓，心境抑郁是最核心的症状。抑郁与脑内NE和5-HT功能下降存在密切的关系,抑郁的单胺学说：背景和内容,1951年发现抗结核药isoniazid（异烟肼）、iproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨，1952年发现iproniazid抑制MAO，后用于治疗抑郁症；50年代用利血平治疗高血压，结果25%有抑郁状态，后证明reserpine是单胺耗竭药；增加脑内单胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁有效。提出：抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。,抑郁症的其它机制发病与脑内受体功能改变有关，即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。应激（stress）与下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴。抑郁患者HPA轴过度活化，反馈失调,常伴有高皮质酮血症；皮质酮对海马和边缘系统神经元有损伤作用。,临床常用抗抑郁药分类,三环类（TCA）单胺氧化酶抑制剂（MAOI）NA重摄取抑制剂（NRI）5-HT重摄取抑制剂（SSRI）NA、5-HT重摄取抑制剂（SNRI）其它：曲唑酮,（一）三环类,丙咪嗪（imipramine米帕明） 药理作用 1.中枢神经系统 正常人：头晕、口干、视力模糊、血压下降 抑郁病人：精神振奋、情绪高涨 。作用缓慢（23周）,2 自主神经系统 阻断M（抗胆碱）、a（扩血管）、H受体（镇静），3 心血管系统 血压下降，心律失常 机制：抑制心肌中NA再摄取，NA,机 制 抑制突触前膜对NA及5-HT再摄取，升高突触间隙NA及5-HT浓度 早期环节,临床应用,1、 内源性、及更年期等各型抑郁症，首选药。 2、遗尿症，睡前服。 3、焦虑和恐怖症。 （疗效与MAO-I、苯二氮卓类相似）起效缓慢，不能作为应急药,4、强迫症。氯米帕明有较好疗效。 5、慢性（神经性）疼痛。三环类可治疗许多原因不明、诊断不明的疼痛，有时和氯丙嗪合用治疗。 6、三环类对注意障碍有一定疗效；5-HT摄取抑制剂可治疗社交障碍、贪食。,不良反应,1.抗胆碱作用 前列腺肥大及青光眼患者禁用2.心血管系统 高血压、心脏病患者慎用或禁用3.其它 中枢神经系统反应、过敏反应,二、NA摄取抑制剂 地昔帕明：尚阻断H受体（镇静）。对a、M阻断弱。 三、5-HT摄取抑制药 氟西汀：对a、H、M受体几无影响半衰期4872h。耐受