卓乐定在临床上成功治疗精神分裂症的策略

卓乐定在临床上成功治疗精神分裂症的策略,目 录,01,卓乐定简介,02,代谢及心脏安全性,03,04,疗效和耐受性,剂量、滴定和给药方法,卓乐定药物简介,属于第二代抗精神病药(SGA)实现了脑内多巴胺和5-羟色胺神经递质活动的平衡在减轻精神分裂症阳性和阴性症状的同时，引起运动副反应（如EPS）的可能性小于一代抗精分药,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220., 卓乐定对M1-胆碱能受体几乎没有作用 可能与更少出现抗胆碱能副作用有关 对5-HT和NE再摄取有中等程度抑制作用 可能与抗抑郁焦虑有关, H1-中等程度拮抗作用较少出现体重增加和镇静作用, 1-中等度拮抗作用较少出现体位性低血压, 5-HT1D-强效拮抗作用可能和抗抑郁作用有关, 5-HT2C-强效拮抗作用可能和抗精神病作用有关, 5-HT1A-强效激动作用 可能和抗抑郁焦虑作用及改善认知有关, D2-强效拮抗作用可能和改善阳性症状作用有关, 5-HT2A-强效拮抗作用 可能和改善阴性症状作用有关,5-HT2A,D2,5-HT1A,5-HT2C,5-HT1D,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,卓乐定受体作用机制独特, 高5-HT2A/D2亲和力比值可能与抗精神病作用、减少EPS有关 (与单纯D2受体拮抗剂相比),卓乐定治疗急性期精神分裂症的疗效与其他SGAs相当，耐受性更佳,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,卓乐定长期治疗精神分裂症的疗效与其他SGAs相当，较氟哌啶醇更优，耐受性更佳,1.Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.2.Harvey PD , et al. Schizophr Res. 2009;115(1):24-9.,卓乐定,氟哌啶醇,n=72,n=47,达到临床痊愈患者比例(%),P=0.04,1.Potkin SG, et al. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2009, 12, 12331248.2. Harvey PD, et al. Schizophrenia Research. 2009;115:24-29.,卓乐定临床痊愈比例更高,时间(周),卓乐定,氟哌啶醇,经过统计分析#的生活质量评分均值, P0.05 (卓乐定 vs 氟哌啶醇),P=0.004 (卓乐定 vs 氟哌啶醇, 斜率),#采用最小二乘法对原始数据进行了统计分析,卓乐定显著改善患者生活质量,卓乐定可持久改善社会角色功能,角色功能量表评分自基线的平均变化,时间(周),改善,卓乐定可显著改善人际交往功能,末次评价8项人际交往功能受损程度较轻患者比例(%),氟哌啶醇,卓乐定,P=0.03,8项人际交往功能包括：家庭、朋友、相识者、社会活动、社交网络、主动社交、退出、社会性关系等,3年与氟哌啶醇对比研究显示，卓乐定长程疗效更优,自然状态下的研究显示卓乐定治疗精神分裂症疗效显著,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,从其他药物换用卓乐定症状改善，耐受性更佳,1.Weiden PJ, et al. J Clin Psychiatry. 2003;64(5):580-8.2.Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003 ;23(6):595-600.,安慰剂n= 187-0.3,卓乐定n= 10670.6,氟哌啶醇n= 230-0.009,利培酮n= 1121.9,奥氮平n= 925.1,*,*,体重减少7%,体重增加7%,百分率(%),安慰剂n= 301-4.3,卓乐定n= 322-1.9,氟哌啶醇n= 181.5,利培酮n= 853.4,奥氮平n= 154.3,*,*,体重减少7%,体重增加7%,百分率(%),短期研究,长期研究,卓乐定对体重影响小,均值变化(kg),均值变化(kg),Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,*与安慰剂比较，P120mg/d,给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,临床实践中，患者接受卓乐定120-160mg/d治疗的停药率显著低于接受低剂量治疗的患者,时间(天),停药概率,卓乐定20-80mg/d,卓乐定81-119mg/d,卓乐定120-160mg/d,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,研究持续时间(天),持续治疗的患者概率,安慰剂(n=273),卓乐定40mg/d (n=186),卓乐定80mg/d (n=154),卓乐定120mg/d (n=125),卓乐定160mg/d (n=104),事后分析表明：卓乐定120-160mg/d治疗全因停药率更低,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,有效率(%),安慰剂,卓乐定80mg/d,卓乐定160mg/d,PANSS,CGI,17.6%,28.8%,31.1%,26.1%,37.2%,42.7%,P0.05,P0.05,卓乐定快速滴定到160mg/d治疗有效率显著增加,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,Simpson GM, et al. Am J Psychiatry，2004，161: 1837-1847.,推荐剂量滴定法*,40 mg/d 80 mg/d 120-160mg/d,第一步 第二步 第三步,有研究显示可在一周内达到目标剂量,卓乐定可在一周内快速滴定至目标剂量120-160mg/d,*可根据患者的实际情况（既往治疗情况、症状特点、对不良反应的耐受性）进行调整,与餐同服可使卓乐定充分吸收,方法：15例患者随机分为6组，在不同膳食条件下口服卓乐定结果：低热量膳食(250千卡)比中、高热量膳食的血药浓度低60%-90%，接近于空腹状态膳食中的脂肪含量对卓乐定的吸收没有显著影响中、高热量的膳食条件下，卓乐定血药浓度比低热量膳食和空腹状态下更稳定,高热量低脂肪高热量高脂肪中热量高脂肪低热量高脂肪低热量低脂肪空腹,卓乐定血药浓度(ng/mL),时间(小时),在不同膳食条件下，卓乐定的平均血药浓度随时间的变化a,a水平虚线对应脑内D2受体占有率为60%时卓乐定的血药浓度,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010 ,11(13):2199-220.,食物可增加卓乐定的生物利用度卓乐定必须与食物同服以达到有效症状控制所需的血药浓度剂量加倍不能补偿空腹服药导致的生物利用度下降日常正餐即包含500千卡热量,卓乐定口服剂量(mg/d),空腹服用卓乐定,卓乐定与至少500千卡的食物同服,卓乐定血药浓度,a：达到最佳抗精神病疗效所需的血药浓度阈值,卓乐定与餐同服影响血药浓度,空腹和进食状态下口服卓乐定模型图,Fagiolini A, et al. Expert Opin Pharmacother,2010