精神分裂症药物治疗培训

精神分裂症的药物治疗,恩华药业市场部 胡烜红,主要内容,4.治疗流程,阳性症状：异常的精神活动 幻觉、妄想、思维破裂、逻辑障碍、怪异行为、愚蠢行为阴性症状：正常精神活动减退或缺失 思维贫乏、情感平淡、意志缺乏,抗精神病作用机制,1.阻断中脑-边缘和中脑皮层系统多巴胺受体：20世纪60年代，提出精神分裂症患者中枢的多巴胺功能亢进的假说。 2.阻断5-HT受体：早在1954年沃利（Wolley）等就提出精神分裂症可能与5-羟色胺代谢障碍有关的假说,ECT （电抽搐）,氯丙嗪,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00 02,氟哌啶醇奋乃静氟奋乃静舒必利甲硫哒嗪洛沙平,第一代（典型） 抗精神病药物,第二代（非典型） 抗精神病药物,利培酮 奥氮平奎硫平齐拉西酮舍吲哚,精神疾病药物治疗的发展过程,Kapur and Remington. Ann Rev Med. 2001;52:503.Worrel. Am J Health Syst Pharm. 2000;57:238.,阿立哌唑,氯氮平,抗精分药物分类,1.按化学结构分类2.按效价分类3.按作用机制分类,抗精神病药：化学结构分类,吩噻嗪类 氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静硫杂蒽类 泰尔登等丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺类 舒必利等二苯二氮卓类 氯氮平等其他利培酮等,化学结构分类的意义,新药开发同一基本结构的衍生物活性化学基团的组合临床应用如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效,抗精神病药：按效价的分类,低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外), 对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、氯氮平和舒必利等高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等,效价分类的意义,有助于描述药物副作用与剂量的关系临床可以根据此特点选择药物,高、低效价类药物的临床应用比较,药物临床作用 低效价(高剂量)类高效价(低剂量)类抗精神病作用 较强 强镇静作用 强 较弱对心血管的副作用 较强 较弱对肝脏的副作用 较强 较弱致EPS的作用 较弱 较强有效量 较大 较小,怎样理解效价,效价是产生同量效应所需剂量的大小，而不是判断相同剂量所产生效应的强弱抗精神病药的效价是相对于氟哌啶醇而言，是指达到D2受体相同阻滞程度所需剂量大小,典型抗精神病药D2受体阻断作用,典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂主要阻滞 D2、M1、 H1 和 1 受体,多巴胺通路,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用(阴性症状)结节漏斗通路催乳素分泌,典型抗精神病药作用机制,典型抗精神病药的主要药理作用为阻断多巴胺D2受体：对中脑-皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应：对阳性症状具有疗效，但会出现继发认知缺陷和阴性症状。对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应：迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）和锥体外系副作用（extrapyramidal symptoms，EPSs)。对结节漏斗通路的抑制，出现催乳素水平升高。D2受体占有与抗精神病作用的相关性：65-70%为有效阈值，80%时，EPSs。,精神分裂症的5-HT假说,1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关,5-HT2A受体,5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,抗精神病药的药理作用分类,典型抗精神病药物又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等,抗精神病药的药理作用分类,非典型抗精神病药物又称非传统抗精神病药物其主要药理作用多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高,非典型抗精神病药的特点,在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效能改善认知功能较低剂量下不产生EPS，长期使用少有TD催乳素水平升高不明显或一过性,临床常用药物,氯丙嗪： 1952年巴黎精神科医生Jean Delay 和Pierre Deniker试用于躁狂症和精神分裂症的治疗，取得很好疗效。现代精神药理学的开始。已在临床使用近50年，至今国内许多地方仍作为首选药。 镇静作用强, 对阳性症状有效;对阴性症状不显著，甚至加重抑郁。 主要用于I型，对急性患者效果好，慢性患者较差。对II型无效甚至加重病情。 不良反应明显.锥体外系反应的发生率高。长期应用可引起迟发性运动障碍。内分泌改变。M受体阻断症状（便秘、眼压升高）和 受体阻断症状（血压下降）。皮疹.,常用药物,奋乃静：抗精神病作用强.(D2 受体阻断作用强.)镇静，控制精神运动兴奋作用弱于氯丙嗪对心血管、肝脏、造血系统副作用比氯丙嗪轻对慢性患者疗效比较好/适用于老年、伴有躯体疾病的患者锥体外系症状为主(静坐不能)甲硫哒嗪抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪；镇静比氯丙嗪轻兼有调整情绪，控制焦虑，抑郁的作用锥体外系症状较轻。心电改变,氟哌啶醇：精神病、儿童多动症抽动秽语征抗幻觉、妄想、兴奋作用强，用于慢性患者治疗及控制急性兴奋燥动疗效好。锥体外系副作用严重心血管，肝脏副作用较轻舒必利：用于精神分裂症的紧张性症状、抑郁发作抗精神病作用强，对阴性症状、抑郁有效锥体外系副反应轻；内分泌改变明显,氯氮平： 苯二氮卓类衍生物。20世纪60年代末开发成功。1974年曾经因报道1%发生致死性粒细胞缺乏症和10%粒细胞减少症而撤出市场。但因其对阴性症状的改善效果以及几乎无锥体外系症状而引起重视，被视为第一个非经典抗精神分裂症药物。目前在很多地方已作为首选药物。 选择性阻断D4受体，对黑质-纹状体系统的D2、D3受体几无亲和力。无锥体外系反应和内分泌方面的副作用。 5HTDA受体拮抗剂，协调5HT和DA系统的相互作用和平衡。 作用强，对其他药物无效的病例仍有效。对阳性，阴性症状都有效。对氯丙嗪引起的迟发性运动障碍也有改善作用。 对情感淡漠和逻辑思维障碍改善较差；抗胆碱，抗 ，抗组胺副作用；粒细胞减少。,利培酮（维思通）1984年合成，1986年试用于临床，1994年通过FDA批准。,阻断D2受体和5-HT2A受体，调节平衡。改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状；用于精神分裂症急慢性病人及其他精神病的阳性、阴性症状。改善阳性症状方面疗效与氟哌啶醇相当。小剂量镇静、锥体外系反应、抗胆碱等副作用轻；主要不良反应有静坐不能、迟发性运动障碍、激越、失眠以及泌乳、闭经等。,由氯氮平改造而来，药理作用与氯氮平类似（阻断D2、5HT、胆碱受体），疗效相似。对精神分裂症阳性或阴性症状均有较好的疗效。没有粒细胞减少的副作用。半衰期长（30h)，故可一日一次给药，治疗依从性较好。 主要副作用为头晕、嗜睡、便秘、体重增加等。食欲增强和体重增加常见，易发生在治疗早期，是影响治疗的主要原因之一。,奥氮平(olanzapine),阻断D2受体和5-HT2受体。（H1受体、1受体）阳性、阴性症状、抑郁、认知缺陷等。有效剂量范围较宽，具有一定的量效关系。几乎不引起锥体外系反应及迟发性运动障碍，不引起泌乳素升高，因此治疗依从性较好。主要副作用是嗜睡、体位性低血压等。对心境障碍也有一定疗效，具有稳定心境的作用。,喹硫平(奎地平，quetiapine),喹啉酮衍生物，第三代非典型抗精神病药物。与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力（1）是D2受体的部分激动剂。在活体DA功能亢进的模型中显示出较强的阻滞作用，从而改善精神分裂症的阳性症状；而在活体DA功能低下的模型中显示出较强的激动作用，从而改善精神分裂症的阴性症状；（2）是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂。改善焦虑、抑郁、认知缺损等症状。有效剂量范围1030mg/日。EPS与高泌乳素的发生率低，但有增加糖尿病的风险。,阿立哌唑(aripiprazole),5-HT2/D2受体阻滞剂在老年人及轻中度肝肾损害者体内动学参数与正常人无明显差异，不必作较大的剂量调整。副作用轻，在治疗过程较少引起体位性低血压、镇静、认知功能损害、体重增加等不良反应。（对NE受体、对H1受体和M受体的拮抗作用较弱）,齐哌西酮(ziprasidone ),抗精神病药物的不良反应,常见不良反应,1、过度镇静,机制：与药物阻断组胺H1等受体作用有关药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平处理：睡前服用 严重者减药或换药 告诫勿开车、操纵机器、高空作业,2、体位性低血压,机制：药物对-肾上腺素能受体作用有关。见于起始药量大、加量过快。 药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平，利培酮、奥氮平、奎硫平亦有报导。 处理：告诫患者，起始量小、缓慢加量。发生时须平卧、头低位，监测血压，必要时静脉滴注葡萄糖，减量或换药。,3、流涎,机制：药物激动毒蕈碱能M4受体有关。药物：氯氮平最多见，约64.3%患者出现。 最近发现氯氮平不增加唾液量而是 减少了吞咽。处理：侧卧位，利于口涎流出，防止吸入气 管，必要时减量或换药。,4、锥体外系不良反应,（包括Eps表现和TD）机制：药物阻断多巴胺受体。药物：氟哌啶醇（发生率80%）、氟奋乃静、 奋乃静第一代药物。第二代药物利培酮 剂量相关 Eps，余药风险较低。处理：给予抗胆碱能药物。减量。,5、催乳素水平升高,机制：药物拮抗下丘脑垂体结节漏斗区DA 受体有关。可能影响月经、性功能、骨 质疏松、乳汁分泌。药物：第一代药物、第二代药物的利培酮、奥氮 平剂量相关性升高催乳素。处理：减药、停药、DA受体激动剂，和激素处 理，中药调经，必要时换药。,6、抗胆碱作用引发的症状,机制：与药物阻断毒蕈碱受体有关 表现有周缘和中枢抗胆碱能样症状。药物：氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮 平多见处理：减药或停药、对症处理,7、体重改变,机制：可能与药物的强5HT2c和H受体亲和性 有关。患者多有食欲亢进。肥胖可能导 致糖脂代谢障碍，诱发II型糖尿病。药物：氯氮平奥氮平奎硫平，第一代药物亦 可致体重增加，氟哌啶醇不明显。处理：控制饮食，增加活动，更换药物。,8、代谢综合征MS,（1）人群患病率：17.14%或10.95%（上海）（2）包括：糖代谢异常（血糖升高）；血脂异常；血压升高；腹型肥胖（3）换用药物,规范治疗阶段,急性期治疗：至少4-6周（急性期治疗效果对于精分症患者预后改善非常重要）巩固期治疗：至少3-6个月（强调原药原剂量）维持期治疗：首发者不少于2-5年（强调对 于大多数病人来说需要终生服药）,案例（1）,李某，男，42岁，一年前因生意失败，回北京借居在父母家。入院半年前的一个深夜，患者发现对面楼里有灯光照到自己的房间。此后渐渐发现街坊邻里常常“话里有话”，内容多涉及患者的隐私，开始怀疑自己的房间被人录音、摄像。入院前三个月，患者听到脑子里有一个自称“国家安全部少校”的人同自己讲话，声称他已成为“全国一号嫌犯”，正在对他实施全面监控。后又出现一个自称是“老书记”的女声为患者辩解，说患者是一个好同志。“少校”与书记在许多方面都发表针锋相对的意见，令患者不胜其烦。入院前半个月，患者多次走访各个政府部门，要求“澄清事实”、“洗脱罪名”，并计划给世界各大报刊写信，申诉自己“受人迫害”的经过。,幻觉妄想状态,不合作患者,合作患者,注射典型抗精神病药物,非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物,口服非典型或典型抗精神病药物,有效继续,无效,维持治疗,换另一种非典型或典型药物;如果仍无效,换用第三种非典型药物;可谨慎用氯氮平或电抽搐,无效,无效, ECT治疗,典型或非典型抗精神病药合并使用,如果有效,口服相应药物继续治疗,典型或非典型抗精神病药合并增效剂,氯氮平,有效继续,A 以幻觉妄想为主要临床相的患者治疗程序图,案例（2）,某男，20岁，高三学生。因急起失眠，言行紊乱两天入院。一天的晚上做昨业时，突然说很怕，有一伙人要害他家。一见到人就问，父亲是否已被害死等问题。并且不愿意呆在家里，病人表现恐惧不安，兴奋躁动，表情迷茫，行为冲动，用脚踢打闻讯赶来看他的家人，被强行送入医院治疗。,兴奋，激越,注射典型抗精神病药物,口服非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物,有效，继续,同幻觉妄想状态合作患者,有效继续,无效,氯氮平；或合并情感稳定剂如丙 酸钠,无效,无效,ECT,B 以兴奋激越为主要临床相的患者治疗程序图,案例（3）,某女，28岁，具有内向、孤独、缺乏自主性、依赖性强、敏感多疑、胆小怕羞的性格特点。某日当她经过邻居家门口时，恰好邻居吐了一口唾沫，她就认为是冲着她的，心里总不舒坦，闷闷不乐，时不时发呆。没过多久，就出现了一连几小时地呆呆站立或坐着，不言不语，不饮不食，表情呆滞、冷漠，叫她不应，推亦不动，象木头桩子似的，对周围事物毫无反应。但是，在安静环境下，向患者小声耳语时，又偶尔可以回答。被家人送入医院治疗。,紧张症状群,静脉注射舒必利,有效，继续治疗,无效,口服 舒必利,口服非典型抗精神病药,无效,ECT,C 表现为紧张症状群的患者治疗程序图,案例（4）,彭某，男，19岁，3年前无明显诱因渐出现孤僻、被动、懒散，上课时心不在焉 ,下课后完不成作业 ,与同学们疏远 ,放学回家就躲进自己的房间 ,见了家人也无话可说。新的学期开始后 ,他更加懒散 ,上学迟到是家常便饭 ,有时干脆旷课 ,独自呆坐出神。家里人几乎办法都想尽了 ,就是无法改变他的状况。后来成绩越来越差，不再愿意去学校，经常独自发笑,自言自语等。家里第3次送其入院治疗。,阴性症状,口服非典型抗精神病药，或者谨慎使用氯氮平,有效，继续治疗,无效,口服另一种非典型抗精神病药，或者换用氯氮平,有效，继续治疗,无效,氯氮平+其他非典型抗精神病药,D 以阴性症状为主要表现的患者治疗程序图,病例（5）,袁某，女，22岁，半年前无明显诱因首次急起精神失常，当时主要表现为疑心重，无故怀疑别人议论她，讲她的坏话，因此她也谩骂别人。有时无故抱紧母亲不放手，说很害怕。予氯氮平250mg/d治疗1月后，出院时患者言行基本正常，即自行停药。此次予1周前复发，主要表现为多疑，诉自己所想的事情别人全知道了，有人讲她的坏话，因此而情绪低落，抑郁，对学习毫无兴趣，毕业论文答辩都几乎无法顺利完成，当时非常绝望甚至企图自杀。因此入院治疗。,阳性症状伴抑郁,非典型或典型抗精神病药或谨慎使用氯氮平,有效，继续治疗,无效,换用另一种