第四节 医学研究的类型.doc

第四节 医学研究的类型一、观察性研究医学研究由于其研究对象的特殊性,在很多科研活动中,研究者往往无法主动控制研究因素。这种在自然状态下,观察疾病发生发展过程中表现出来的特点和规律,以阐述疾病的分布特征,认识疾病病因和影响因素的研究方法,称为观察性研究(observationalstudy)。观察性研究分为描述性研究和分析性研究两大类。(-)描述性研究1.现况研究也称横断面研究(cross-sectionalstudy)或患病率研究(prevalencestudy),是研究特定时点与特定范围内人群中的有关变量(因素)与疾病或健康的现况及其相互关系。其特点是研究过程中没有人为施加干预措施,而是客观观察和记录某些现象在某个时间断面上的现状分布及其相关特征。根据研究对象的范围,现况研究可分为普查、抽样调查和典型调查。(1)普查即对特定范围内人群中的每一成员于某一特定时间内进行调查,可避免抽样误差，了解全貌,但实施较为费时费力。（2）抽样调查在研究对象总体中随机抽取一部分有代表性的人群(样本)进行调查,对样本的调查结果来估计总体参数。这是以局部估计总体的调查方法,节省人力物力和时间,但要求所选取样本要具有较好的代表性,调查实施和数据分析比较复杂。(3)典型调查又称案例调查。指在对事物作了全面分析的基础上,选择特征典型和集中的观察单位进行进一步调查,有利于更深入了解事物特征。但典型调查由于没有经过随机抽样,观察单位不能代表总体,故不能用于总体特征的推断和估计。2.常规资料分析报告常规资料-般指医疗卫生系统的工作原始记录,是医疗卫生机构不断积累并长期保存的可供随时查阅、提供医学研究信息和评价防治工作的资料。包括日常填写的工作记录和定期整理归档的统计报表两类,如传染病登记报告,医院病案、门诊登记资料,疾病监测资料,职业病、地方病防治资料和健康检查资料等。国家的任何一一个部门一般都有它自己的常规性资料,如各级统计部门有人口资料和国民经济发展资料,公安部门有人口出生、死亡和交通事故等资料,气象部门有气象资料,环境部门有环境污染及治理的相关资料等。医学研究工作者可以根据实际需求,到相关部门查阅索取,与疾病资料进行结合分析。3.生态学研究(ecologicalstudy)指在搜集疾病或健康状况及某些因素的资料时,不是以个体而是以群体为分析单位。它描述的是疾病或健康状况、各种暴露因素(特征)在人群中所占的百分数或比,分析人群中疾病或健康状况分布与人群中哪些特征分布相关,故也称为相关性研究。由于生态学研究是以人群为单位,缺乏个体数据,所以只是一种粗线条的描述性研究,只能提供病因线索。4.病例报告/个案调查是研究疾病过程最基本的医学研究方法。通过对特殊病例个案进行资料收集和整理，了解其发病的来龙去脉”。某些传染病往往还需要进行病例调查,包括对患者、患者家属和周围情况等的调查。(二)分析性研究1.队列研究(cohortstudy)又称定群调查或前瞻性研究。指选择两组人群进行追踪调查,其中-组人群处在所研究的危险因素影响中(暴露组),另-组人群除了不处于这个危险因素影响中以外,其他方面应尽可能与前一组人群相同(非暴露组),两组对象在入组时都不患所要研究的疾病。通过研究这两组人群发病率的差异,来判定危险因素与发病有无关联以及其关联程度的大小。队列研究是“由因及果”的前瞻性研究,可直接获得发病率或死亡率,可靠性好,并可同时调查多种疾病与暴露的关系。2.病例对照研究(case-controlstudy)又称回顾性研究或病例比较研究。指根据研究目的,选定患有某病(病例)和未患某病(对照)的人群,分别调查其既往是否受过某种或某些致病因素的影响以及影响程度(即暴露于某个或某些危险因素的情况和程度)从而推测判断所暴露的危险因素与疾病在统计学上的相关性和关联程度,主要用于探索疾病的危险因素或病因,是对病因假设进行检验的一种方法。它是一种从“果”到“因”的回顾性调查研究,需要设立对照组。病例对照调查方法要求的样本量较少，省钱、省时、省人力与物力,-次调查可研究多个因素与疾病的联系,适合罕见病危险因素的研究。3.其他衍生类型随着医学研究的发展,特别是分子生物学技术的引入,要求医学研究方法的效力有所提高和改进,因而分析性研究尤其是病例对照研究衍生出了许多经过改进、非传统的病例对照研究方法。主要包括巢式病例对照研究(nestedcase-control study)、病例-队列研究(case-cohortstudy)、病例交叉研究、单纯病例研究(caseonlystudy)等。二、实验性研究实验性研究(experimentalstudy)是一类在人为控制一些条件和因素的基础上，主动给予研究对象某种干预措施,继而观察或观测由此引起的结构、功能、生化或疾病过程的变化,通过对相应指标进行分析,揭示客观事物发生发展规律的研究方法。其特点是研究者能人为设置处理因素;研究对象接受处理因素的种类或水平由随机分配决定,因而能较好地排除外界因素的干扰,有效控制误差,从而获得更为可靠的科学数据。(一)实验性研究的类型广义的实验性研究包括实验室试验、临床试验和现场试验。1.实验室试验实验室试验(labexperiment)主要包括动物试验和体外试验等。其中，动物试验是把动物作为研究对象,在动物身上施加处理因素,对其效果进行评价,再根据实验结果,逐步过渡到人体实验性研究,是临床试验的基础。动物试验较易进行随机化分组，设计对照组,研究者可以根据研究目的设计较为理想的实验条件。2.临床试验由于人比动物情况复杂得多,因而不能简单地将动物试验结果外推到人,还需要专门进行针对人体的临床试验。临床试验(clinicaltrial)是一类经过精心设计、局限于对研究对象身心健康无害的实验研究方法。临床试验只能是造福人类的实验,即须是评价临床疗效的研究,如研究药物、手术或理化因素的效应,营养与护理等辅助措施与预防措施的作用,或对一整套治疗方案或某种特定形式的治疗措施的效果进行评价。常见的临床试验设计类型包括:随机对照试验(RCT)、随机自身交叉同期试验、半随机同期对照试验、单个病例的随机对照试验、自身前后(阶段)对照试验和交叉试验等。3.现场试验现场试验(communitytrial)是以正常人为研究对象,通过在某一特定人群中,采取药物、健康教育、饮食或环境改变等干预措施,干扰某些致病因素或施加某些保护性措施,从而观察其对人群产生的效果,并对这些干预措施进行考核的一种试验。如观察疫苗接种或预防药物的效果,观察饮水中加氟预防龋齿或某些营养食品对儿童身体发育的作用等。由于现场试验有时难以将研究对象进行随机分组,因此又称为半试验性研究(quasi-experimentalstudy)。上述几种设计方法并非彼此完全独立,在某些医学研究中,需要两者或三者互相紧密结合。如新药开发必须经过低等动物-+高等动物人体试验(包括急性、慢性实验和毒理学实验等)的三阶段研究,如果是预防性药物,还需开展人群预防性干预试验。新药临床试验概况新药的临床试验一般分为四期。临床试验分为I、I、亚、IV期。新药在上市前,应当进行I、I、亚期临床试验。经国家食品药品监督管理总局批准后,有些情况下可仅进行I期和四期临床试验或者仅进行1期临床试验。各期临床试验观测点如下。I期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。II期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性,也包括为皿期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)。III期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是为进一步验证药物对目标适应证患者的治疗和安全性,评价利益与风险的关系,最终为药品注册申请的审查提供充分的依据。试验般应为具有足够样本量的随机对照试验。IV期临床试验:新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。(二)实验性研究的基本要素实验研究的目的就是要阐明某种处理因素对受试对象产生的效应。实验性研究包括的三个基本要素,即:受试对象( subject)、处理因素( treatment )和实验效应( experimental effect)。1.受试对象受试对象是处理因素作用的客体,是根据研究目的来确定的研究总体。受试对象的选择对试验结果有极为重要的影响。根据受试对象的不同,实验可以分为三种类型。(1)动物实验( animal experiment)其受试对象为动物,也可以是器官、细胞或血清等生物材料。( 2 )临床试验( clinical trial )其受试对象通常为患者。(3)现场试验( field trial)其受试对象通常为人群。医学研究通常要先进行动物实验,在确定无害的条件下再进行临床试验。临床试验的受试对象大多是患者,应选择诊断明确、依从性好的病例,并应注意其性别、年龄、病情、病程等。现场试验选择受试对象应该有明确的纳入、排除标准。受试对象的选择应满足两个基本条件:-是对处理因素敏感 ;二是反应必须稳定。2.处理因素处理因素是研究者根据研究目的而施加的特定实验措施, 并能引起受试对象发生直接或者间接效应的因素,又称为受试因素。当处理因素为单个时,称为单因素;处理因素为多个时称为多因素。与处理因素对应并同时存在的是非处理因素。某些非处理因素可干扰所研究因素与实验效应间关系的观察及分析,又称混杂因素( confounder )。在确定处理因素时应当分清处理因素和非处理因素,处理因素应当标准化,在实验过程中同一处理组的处理因素应始终保持不变。3.实验效应实验效应是处理因素作用下,受试对象的反应或结局,它通过观察指标来体现。如果指标选择不当,未能准确反映处理因素的作用,获得的研究结果就缺乏科学性,因此选择恰当的观察指标是关系研究成败的关键环节。所确定的指标应当灵敏而准确地反映处理因素的效应,经过观察指标的比较分析,能够较为圆满地回答研究假设所提出的问题。观察指标应当精选,不应列入与研究目的无关的指标,否则将会冲淡主题,影响研究结果。(三)实验性研究的基本原则在实验设计时,为了更好的控制非处理因素对结果的影响,以较少的受试对象取得较为可靠的信息,达到经济高效的目的,必须遵循对照( control)、随机化( randomization )和重复( replication )的原则。1.对照原则在确定接受处理因素的试验组( experimental group )时,应同时设立对照组( control group)。只有设立了对照,才能较好地控制非处理因素对实验结果的影响,从而将处理因素的效应充分显露出来,将效应归因于处理因素。不设立对照往往会误将非处理因素造成的偏倚当成处理效应,从而得出错误的结论。对照的形式有多种,可根据研究目的和内容加以选择。( 1 )安慰剂对照( placebo control )安慰剂是一种无压力作用的制剂,不含试验药物的有效成分,但其外观如剂型、大小颜色、重量、气味等与试验药物- -样,不能为受试对象所识别。设置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试对象等由心理因素导致的偏奇。对于急、重或器质性疾病的研究不适宜使用安慰剂对照。(2)空白对照( blank control)即对照组不接受任何处理,在动物实验和实验室方法研究中最常见,常用于评价测量方法的准确度，评价实验是否处于正常状态等。在临床试验中,空白对照虽然简单易行,但涉及伦理方面的问题,且实施过程中容易引起试验组与对照组在心理上的差异,从而影响结果的可靠性,因此较少使用。( 3 )实验对照( experimental control )对照组不施加处理因素,但施加某种与处理因素有关的实验因素。如研究膳食中强化铁预防缺铁性贫血的试验中,试验组儿童使用强化铁酱油烹饪的饭菜,对照组为普通酱油。这里酱油是与处理因素有关的实验因素,两组除是否强化铁以外,其他条件一致,这样才能显示和分析酱油中铁的作用。由此可见,当处理因素的施加需要伴随其他因素(如铁加入酱油) ,而这些因素可能影响实验结果时,应设立实验对照,以保证组间的均衡性。( 4)标准对照( standard control )用现有标准方法或常规方法作为对照。标准对照在临床试验中用的较多,因为很多情况下不给患者任何治疗是不道德的。另外在实验室研究中常用于某种新检验方法是否能替代传统方法的研究。(5)自身对照(selfcontrol)对照与实验在同一受试对象身上进行,如身体对称部分或实验前后两阶段分别接受不同实验因素,一个为对照，一一个为实验,比较其差异。自身对照简单易行,使用广泛。不过,若实验前后某些环境因素或自身因素发生了改变,并且可能影响实验结果,这种对照就难以说明任何问题。2.随机化原则随机化是采用随机的方式,使每个受试对象都有同等的机会被抽取或分配到试验组和对照组。随机化使大量难以控制的非处理因素在试验组和对照组中的影响相当,并可归于实验误差之中;它也是对资料进行统计推断的前提,各种统计分析方法都是建立在随机化的基础上。随机化应该贯穿于实验研究全过程中,随机体现在三个方面。(1)随机抽样(randomsampling)每个符合条件的受试对象被抽