药物代谢动力学临床七制

第三章 药物代谢动力学,药物代谢动力学(pharmacokinetics),简称药动学，研究药物在体内的变化规律。 体内过程 速率过程意义 指导合理用药;间接反映药效;指导新药研发。,新药临床试验失败的原因：,早期阶段进行药动学评估筛选。,药物代谢动力学,体内过程,药物的体内过程,游离型药物,体循环,结合型药物,代谢物,连续、同步,给药部位,药物,生物转化,体外,ADME系统,转运=A+D+E转化=M消除= M+E,体内过程,一、药物的跨膜转运二、药物的吸收三、药物的分布及影响因素四、药物的代谢五、药物的排泄,第一节 药物分子的跨膜转运,亲水端,疏水端,内在蛋白,表在蛋白,可能的跨膜转运方式？,药物通过细胞膜的方式,根据是否需要载体分：非载体转运 简单扩散 滤过载体转运 主动转运 易化扩散,简单扩散,最常见最重要属被动转运 “被动扩散” 特点：非极性/脂溶性药物 “脂溶扩散”顺浓度差、不耗能、无需载体、无竞争性抑制影响因素：浓度差、理化性质（溶解度、解离度）弱酸/碱性药物 非解离型和解离型,解离度与跨膜转运,弱酸性药物,弱碱性药物,HA H+ + A-,HA H+ + A-,B + H+ BH+,B + H+ BH+,非解离型跨膜转运,解离型离子障,解离度影响跨膜转运！,解离度计算Handerson Hasselbalch公式,B + H+ BH+ Ka =pKa = pH + lglg =pKa pH = 10 pKa pH,H+ B,BH+ ,弱酸性药物,弱碱性药物,体液pH值对弱酸/碱性药物解离的影响,酸性（HA）,50,100,分子型药物浓度（%）,-3 -2 -1 0 1 2 3,低pH,高pH,pH-pKa,体液pH值对弱酸/碱性药物解离的影响,pH解离度弱酸性药物pKa=5.4在血浆pH=7.4中解离程度如何？在胃液(pH=2.4，pH=6.4)中解离程度如何？,pH变化范围大的组织器官对药物体内过程影响大！,药物通过细胞膜的方式,根据是否需要载体分：非载体转运 简单扩散 滤过载体转运 主动转运 易化扩散,滤过,小分子的水溶性药物(水溶扩散)属被动转运无竞争性抑制,药物通过细胞膜的方式,根据是否需要载体分：非载体转运 简单扩散 滤过载体转运 主动转运 易化扩散,载体转运,特点选择性饱和性竞争性 竞争性抑制主动转运 耗能易化扩散 不耗能 被动转运 加快转运速率,小结 药物通过细胞膜的方式,简单扩散滤过主动转运易化扩散,影响药物通透细胞膜的因素,共性： 1. 速度膜面积 2. 速度血流量简单扩散：,通透量(单位时间分子数),第二节 药物的体内过程,一、吸收（Absorption） 用药部位血循环不是所有药物都有吸收过程；能被吸收的药物才可能发挥全身作用；不同给药途径有不同的吸收过程和特点。,常见给药途径,注射(IV),吸入,口服、舌下,经皮给药,直肠,局部,注射(SC, IM),1.口服,1.口服,最常用优点：方便；吸收优势。缺点： 影响吸收的因素多 药物崩解度；胃肠液pH值；吸收表面积； 胃肠蠕动功能；局部血流量；食物等 首过消除（首关效应）,胃肠液pH值影响吸收,胃液 pH:1.57.0 肠液 pH:4.88.2,胃液肠液,血液,弱酸性药物,弱酸性药物,弱碱性药物,弱碱性药物,pH,1.口服,最常用优点：方便；吸收优势。缺点： 影响吸收的因素多 药物崩解度；胃肠液pH值；吸收表面积； 胃肠蠕动功能；局部血流量；食物等 首过消除（首关效应）,首过消除,药物的吸收,2. 舌下和直肠给药3. 肌内和皮下给药4. 血管内给药5. 经皮给药6. 吸入给药,6.吸入,小结 吸收,局部作用/全身作用；不同给药途径吸收速度、程度不同； ip吸入舌下直肠imscpo皮肤Cmax; Tmax; 生物利用度; AUC,二、药物的分布和影响因素,1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、细胞内外液的pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障,1.血浆蛋白影响,结合型游离型药理特性生化特性意义,1.血浆蛋白对分布的影响,甲药,乙药,单用甲药,甲、乙药合用,1.血浆蛋白对分布的影响,两种药物竞争置换,二、药物的分布和影响因素,1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、细胞内外液的pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障,2.器官血流量对分布的影响,例 器官血流量对分布的影响,二、药物的分布和影响因素,1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、体液pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障,3.药物与组织的亲和力对分布的影响,特殊亲和力可逆 贮存不可逆 毒性,二、药物的分布和影响因素,1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、体液pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障,体液pH值对分布的影响,血液,胞内7.0,弱酸性药物,弱酸性药物,弱碱性药物,弱碱性药物,pH,二、药物的分布和影响因素,1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、体液pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障,特殊屏障,血脑屏障(Blood-Brian Barrier)血-脑 血-脑脊液 脑脊液-脑,特殊屏障,血脑屏障 (Blood-Brian BarrierBBB)血眼屏障 (Blood-eye-barrier)胎盘屏障 (placental barrier),小结 药物的分布和影响因素,分布再分布不均匀分布血药浓度靶器官的药物浓度药效强弱,三、药物的代谢（生物转化）,意义部位 主要：肝脏（微粒体） 其次：肠、肾、肺代谢时相 I相： 氧化 还原 水解 II相： 结合 极性增加,药物代谢酶,细胞内,细胞膜,血浆,微粒体酶系,非微粒体酶系,微粒体混合功能氧化酶系统,药物代谢酶,血红蛋白类,黄素蛋白类,磷脂类,细胞色素P450，简称P450或CYP,总反应式：RH2+NADPH+O2RHOH+H2O+NADPCPY的分类,CYP3A4,家族,亚家族,同工酶,细胞色素P450,Cytochrome P450 Isoforms,Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.,CYP3A4/5,CYP2D6,CYP2C,CYP1A2,CYP2E1,Relative Importance ofP450s in Drug Metabolism,CYP3A,CYP2C,CYP1A2,CYP2E1,?,CYP2D6,Relative Quantities of P450s in Liver,CYP3A4/5,讨论p12 表2-1,P12 表2-1 重要的CYP酶的代谢药物,药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导/抑制剂酶诱导 自身诱导酶抑制,酶诱导与酶抑制,A. 诱导,B. 抑制,例 诱导剂苯巴比妥对双香豆素的影响,例 抑制剂氯霉素对他药代谢的影响,四、药物的排泄,肾脏排泄消化道排泄呼吸道排泄腺体排泄,肾脏排泄,肾脏排泄及其影响因素,肾脏排泄 肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管主动分泌,影响因素 1.尿pH，药物pKa 2.转运载体 竞争抑制 3.肾功能,尿液pH值对弱酸碱性药物重吸收的影响,酸化尿液促进弱碱性药物排泄！,碱化尿液促进弱酸性药物排泄！,转运载体对弱酸碱性药物主动分泌的影响,竞争性抑制,例 丙磺舒对青霉素排泄的影响,例 丙磺舒对阿莫西林排泄的影响,其他排泄途径,胆道排泄肝肠循环（hepatoenteral circulation）乳汁排泄（碱性药）呼吸道等排泄,思考与讨论,思考题,1.以下关于体内过程描述正确的是： A+D+M+E 转运+转化 A+D+消除2.药物的跨膜转运方式有哪些？其中最重要的是何种？影响其转运因素有哪些？3.机体pH值改变对药物体内过程有何影响？,4.某高分子量药物，高极性、高解离度，是否可能用于脑膜炎治疗？为什么？5.某一弱酸性药物，pKa=4.4，当尿液pH为5.4，血中pH为7.4时，血中药物总浓度是尿中药物总浓度的多少倍？,药物代谢动力学,速率过程,福建医科大学药理学系 杨渐,介绍内容,一、速率过程（补充）二、药-时曲线三、消除速率类型四、药动学模型五、药动学参数计算及其意义六、多次用药,速率过程,药物在不同器官、组织、体液间的浓度随时间变化而变化的动态过程，称为药物动力学过程或速率过程。 意义 研究过程：测定血药浓度，绘制曲线选配模型建立数学方程计算药动学参数,一、血药浓度-时间曲线（P27）,以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘制曲线图，称为药物浓度时间曲线（concentration-time curve),简称药时曲线、浓时曲线或时量曲线。 血液 尿液 唾液,药时曲线,以非血管内给药的药时曲线为例,药时曲线,AUC： (area under curve)药时曲线下所覆盖的面积，反映一段时间内药物吸收入血的相对累积量。,Cmax；tmax；,治疗窗,不同给药途径与药时曲线,二、消除速率类型 (P27),dC/dt=-kCn一级消除动力学 n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学 n=0 dC/dt=-k混合消除动力学k：消除速率常数,一级消除动力学,dC/dt = - kCn n = 1dC/dt = - keCCt = C0e- ketlgCt = lgC0 (ke/2.303) t线性动力学y=a+bx a=lgC0,b= (ke/2.303) C0=10a，ke = 2.303b,恒比,消除速率常数（Ke）,定义：单位时间内消除药物的分数。是体内各种途径消除药物的总和。 如0.18/h，表示每小时消除前一个小时末体内剩余药量的18%。意义：反映药物在体内消除的快慢。影响因素：药物理化性质、消除器官功能 药物剂量、剂型 ,消除半衰期 (half life, t1/2)： 指血浆药物浓度下降一半所需的时间。 反映机体消除药物能力与药物消除速度。一级动力学t1/2？Ct = C0e- ket当Ct = 1/2 C0，t为 t 1/2t1/2 = 0.693/ke,消除半衰期 (P30),半衰期与体内药量,某药按一级动力学消除，半衰期为10秒，病人静脉注射32mg，问注射1h后病人体内药量有多少？,时间,体内药量,0 sec,32 mg,10 sec,16 mg,20 sec,8 mg,30 sec,4 mg,40 sec,2 mg,50 sec,1 mg,60 sec,0.5 mg,半衰期与累积药量,每隔一个t1/2给病人静脉注射100mg药物，该药符合一级动力学规律，问注射6 t1/2后病人体内药量有多少？,时间,体内药量,t0,100 mg,t1/2,50 mg,2 t1/2,75 mg,3 t1/2,87.5 mg,4 t1/2,93.75 mg,5 t1/2,96.9 mg,6 t1/2,98.45 mg,+ 100mg,150 mg,175 mg,187.5 mg,193.8 mg,196.9 mg,+ 100mg,+ 100mg,+ 100mg,+ 100mg,半衰期与累积剂量,1 2 3 4 5 6 7,血浆药物浓度,第n个t1/2初始剂量,第n个t1/2末血浆药物浓度,t,50%,75.5%,87.5%,93.8%,96.9%,98.4%,99.2%,C0,半衰期与累积剂量,按一级动力学消除的药物，按固定剂量、固定时间间隔给药，经5个t1/2基本达稳态血药浓度。,一级消除动力学,Ct = C0e- ketlgCt = lgC0 (ke/2.303) tt1/2 = 0.693/ke,零级消除动力学,dC/dt = - kCn n = 0dC/dt = - k0Ct = C0 - k0 t (y=a+bx)非线性动力学当Ct = 1/2 C0, t为 tt= 0.5 C0 / k0,恒量,半衰期与体内药量,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,t1/2,t1/2,t,低剂量,高剂量,C,半衰期与累积药量,1 2 3 4 5 6 7 8,t,C,混合消除动力学,米-曼氏方程Vmax：最大消除速率；Km：米氏常数（最大速率一半时候的药物浓度）当转运能力远高于药物浓度时，km C， dC/dt=VmaxC/km= keC当C km时 dC/dt=Vmax,混合消除动力学,思考题,试比较一级动力学和零级动力学特点。,一级动力学 vs 零级动力学,零级动力学 1、单位时间内恒量消除2、血浆药物算术浓度时间曲线是一条直线3、半衰期不是一个常数4、反复给药后，理论上没有稳态浓度，易形成蓄积中毒,一级动力学1、单位时间内恒比消除2、血浆药物对数浓度时间曲线是一条直线3、半衰期是常数4、一次给药后，药物经过5 t12基本从体内消除；若按恒定速度给药，5 t12稳态浓度,半衰期 t1/2,一级 t= 0.693/ke 零级 t = 0.5C0/ k0 半衰期的意义1.反映机体消除药物能力与药物消除速度；2.指导设计给药方案：一级动力学 确定给药间隔时间； 预测达到稳态血药浓度与基本从体内消除的时间； 肝肾功能不良者t ； 警惕零级消除。,3.药物分类的依据。按t1/2长短不同分：超短效 t1/21h短效 14h中效 48h长效 824h超长效 t1/224h,三、药动学模型,药动学模型 房室模型 生理药代动力学模型 药动学-药效学组合模型 统计矩房室模型概念: 抽象的表达方式，根据体内转运速率是否一致进行划分开放性一室模型开放性二室模型,一室模型与二室模型,一室模型,二室模型,中央室(C),k12,k21,ct=Ae-t+Be-t,ct=c0e-kt,四、药动学参数计算及其意义,1. Css和Tmax2. AUC=0Cdt=A/+B/3. 生物利用度( bioavailability, F ) 药物经血管外给药后能被吸收进入体循环的分量级速度，通常以绝对生物利用度表示,A：体内药物总量D：用药剂量,4.生物等效性：比较同一种药物的相同或者不同剂型，在相同试验条件下，其活性成分吸收程度和速度是否接近或相同