肝硬化的抗病毒治疗

慢性乙肝肝硬化的抗病毒治疗吉林省肝胆病医院,HBV DNA,HBsAg + HBeAg + AntiHc+,HBsAg+ HBeAg- AntiHc+,前C区变异病情加重慢性化,病毒复制, 传染性强,慢性乙肝的自然病程,Fattovich et al Gastroenterology 2004;127:S35-50Torresi et al. Gastroenterology. 2000;118:S83-S103.Fattovich et al. Hepatology. 1995;21:77-82.Perrillo et al. Hepatology. 2001;33:424-432.,慢性感染,肝硬化,死亡,肝衰竭,肝癌,肝移植,急性发作,15%-40% 的慢性乙肝患者会出现疾病进展,F0-J0186 09/05,B-3,慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因,慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遗传性肝脏疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病,新肝脏病学主编 权启镇 山东科学技术出版社 2002年,研究 国家/地区 样本量 随访 每年转化率 n (年)* (%),Fattovich G 19911 意大利105 5.5 5.9Liaw 19882 台湾684 2.92.1Huo 20003 台湾516 5.72.4,慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例,1. Fattovich G, et al. Gut 1991; 32: 294-298 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-4963. Huo et al Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 Jun;12(6):687-93.,* 平均随访年数,肝硬化疾病进展,代偿肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,5年病死率14-20%1,5年病死率70-86%1,每年发生率3%1,1. 中国慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25,每年发生率2-8%2,1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率),R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率 (%受试者),Baseline HBV DNA level, copies/ml,Log rank test of trendp0.001,106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,相关风险系数 (95% CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),R.E.V.E.A.L研究: 随着HBV载量升高肝硬化发生率增加,Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686,#,300106,HBV DNA copies/mL,#,105106,所有分析患者人群 (n=3,582),#,肝硬化调整后相对危险度 (95% CI),R.E.V.E.A.L研究: 高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子,*Cox proportional hazards regression analysis. Risk relative to HBV DNA 300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.,#p 0.001,#,#,HBeAg(+), 正常 ALT 患者人群(n=2,923),#,300106,HBV DNA copies/mL,105106,6.6,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,#p 0.001,6.5,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,影响肝硬化恶化的因素,HBV DNA载量年龄肝功能：白蛋白、胆红素、 ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66,基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间（年）,低HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1),HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL,高HBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8),Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803,*p trend 0.001,HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素,基线时HBV DNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBV DNA阴性患者高4.05倍。,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95,基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高5.9倍。,Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95,HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素,Mahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-5,一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌唯一的预测因子,乙肝治疗的目标,Liaw et al. APASL指南1“很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展从而改善生活质量和延长存活时间”Anna Lok3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制,1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483573. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA,代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。,肝硬化的治疗目标,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,肝硬化的治疗指征,代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBV DNA 105 拷贝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷贝/ml，ALT正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA阳性，ALT正常或升高。,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,代偿期肝硬化: 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；失代偿期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；,肝硬化抗病毒药物治疗,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357,最新美国消化协会乙肝治疗规范肝硬化患者治疗,Keeffe. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936,2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗,Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31.,患者比例（%）,安慰剂 (n = 215),拉米夫定 (n = 436),17.7%,8.8%,7.4%,7.8%,3.4%,3.9%,0,10,20,30,临床终点,Child Pugh 增加,肝细胞性肝癌,长期抗病毒治疗肝硬化可延缓疾病进程、减少HCC发生,P=0.001,P=0.02,P=0.047,拉米夫定治疗肝硬化，耐药的形成抵消了部分临床益处,Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.,长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响,Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9,时序检验 P=0.001,无疾病生存率,维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者,N=59,拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加,阿德福韦1,3 (N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,出现耐药患者比例 %,28%,Year 5,*Year 5 data not available from this study,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492,博路定: 慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗新选择,博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者4年耐药 300倍 更强活性)LVDR 耐药株: ETV EC50 = 29 nM (活性较其它核苷类药物更强),在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50,BMS data on file,博路定治疗核苷初治患者达到300 拷贝/mL,博路定治疗2-3年:核苷初治患者达到HBV DNA不可测,Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment,% Patients w/HBV DNA 90%,2年91%3年94%,E.A.R.L.Y研究：恩替卡韦和阿德福韦治疗核苷初治HBeAg阳性患者,300,300103,103104,104105,105,ETVWeek 12,HBV DNA, copies/mL,ETVWeek 24,ADVWeek 12,ADVWeek 24,(n=33),(n=32),45%,21%,24%,0%,13%,19%,19%,50%,66%,3%,9%,13%,12%,15%,24%,30%,18%,3%,6%,9%,Leung N, et.al. AASLD 2006 Abstract 982,博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定,J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52J Hepatol 2006;44(Suppl 2):abstract 45,拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率,Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.,核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152) 4年（n=120）,因耐药引起的突破,1%,LVDr 耐药置换是发生 ETVr 病毒学反弹的必要条件ETVr 主要置换在 RT位点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中ETVr 主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现,博路定:目前治疗初治患者