药理学抗高血压药

抗高血压药 Antihypertensive Drugs广东药学院,正常成人： 收缩压小于140 mmHg (18.6kPa) 舒张压小于90 mmHg(12.6kPa)原发性高血压：占90%-95%发病机制不明继发性高血压：是一些疾病的表现,Blood Pressure = Cardiac Output X Peripheral Resistance,Preload Contractility Heart Rate,CirculatingFluid Volume,RenalSodiumHandling,SympatheticNervousSystem,Renin AngiotensinAldosteroneSystem,Arteriolar,Venous,Vasoconstriction,Venous,Vascular Smooth Muscle,Vascular remodeling,V,V,Vasomotor center,Afterload,VolumeKidneys,Preload,Renin,Ang II,Aldosterone,BP= CO x TPVR,b1,b2,a1,b1,Resistance arterioles,Capacitance venules,Total Peripheral Vascular Resistance (TPVR),Ang I,Cardiac Output Heart,a2,TPVR,VSMCsVascularSmooth MuscleCells,抗高血压药物分类,一、影响血容量的药物： 利尿药 氢氯噻嗪 等二、交感神经抑制药 1.作用于中枢咪唑啉受体的降压药 2. 肾上腺素能受体阻断药 肾上腺素能受体阻断药 1受体阻断药 、受体阻断药（拉贝洛尔）,三、1.血管紧张素I转换酶抑制剂 2.血管紧张素II受体阻断药 四、钙通道阻断药五、血管扩张药 1. 直接扩张血管药 （肼屈嗪、硝普钠） 2. 钾通道开放药 （米诺地尔、吡那地尔）,一、主要影响血容量的药物利尿药常用的是噻嗪类，单用有抗高血压作用，可使患者血压平均降低约10%左右。利尿药的降压机制: 早期:排钠利尿，造成体内钠、水负平衡，血容量减少，心输出量减少，降低血压。,长期：1）动脉平滑肌细胞内低钠，Na+-Ca2+交换，细胞 内钙含量减少2）血容量轻度降低3）血管平滑肌上的受体、血管紧张素受体， 对NA、血管紧张素等的敏感性降低4）诱导血管壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺 素,氢氯噻嗪【药效学】 氢氯噻嗪 12.5-25.0 mg/天，可使多数病人达到抗高血压的作用 加大剂量，心血管病的发生率和死亡率增加,【不良反应】 痛风、 低钾 缺钾促发两种室性心律失常： 尖端扭转型心律失常 心室颤动增加高脂血症增加糖尿病人的血糖 不宜用于有糖尿病的高血压病人,二、 血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI） 疗效好，不良反应少，乐于接受,血管紧张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖,ACE抑制剂,抗高血压机制,1. 抑制ACE活性 使血浆中血管紧张素减少,醛固酮生成减少2.抑制激肽酶,使缓激肽的降解减少 缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO,增强扩血管效应.,降压特点,1.外周阻力下降，无反射性心率加快，肾血 流量增加，不引起体位性低血压及水钠潴留2.防止或逆转高血压患者左室心肌肥厚和动脉血管平滑肌的增生，防止动脉硬化。3.作用强且迅速,可口服,4. 减少血管紧张素和醛固酮的分泌，降低前、后负荷，改善心功能不全 5. 糖尿病肾病患者： 抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的 发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使 尿蛋白减少，肾功能改善。,【临床应用】 1. 适用于各型高血压 2. 防治和逆转高血压患者的左室肥厚和动脉硬化 3. 可降低糖尿病、肾病患者的肾小球损伤 4. 提高高血压患者的生活质量，并降低死亡率,【不良反应】 干咳、血管神经性水肿、皮疹、味觉缺乏、血钾升高、脱发等 孕妇禁用对胎儿有害，机制不明,血管紧张素受体(AT1 )阻断药 安全、有效、耐受性好、有心、脑、肾保护作用 AT1亚型: 主要分布在血管、心肌，脑、肾和肾小球旁细胞，其功能与心血管调节和分泌醛固酮有关 AT1受体阻断药物有：氯沙坦Losartan、厄贝沙坦Irbesartan、和缬沙坦Valsartan等,氯沙坦 【药理作用】 阻断AT1受体及由血管紧张素引起的收缩血管、醛固酮分泌，发挥抗高血压作用，并可逆转高血压左室心肌肥厚。,【临床应用】 1、高血压2、慢性心功能不全,【不良反应】 头痛、头晕没有咳嗽和血管神经性水肿早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎儿损伤或死亡。动物乳汁中药物显著增加，也不用于哺乳期患者,二、受体阻断药 普荼洛尔（propranolol） 【药理作用】 普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15-20%，舒张压下降10-15% 。但最大降压作用出现较晚，常需数周时间。,作用机制1.阻断心脏1,降低心输出量 2. 阻断肾脏的, 肾素分泌释放减少阻断下丘脑、延髓等部位的受体，使血压下降4. 阻断突触前膜的2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少5. 改变压力感受器的敏感性；增加前列环素的合成,【临床应用】 对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好，尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者。 选择性1受体阻滞药阿替洛尔（Atenolol）和美托洛（metoprolol），口服易于吸收，其抗高血压作用优于普萘洛尔。,三、 Ca2+ 通道阻断药,硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶） 反射性引起心率加快、心输量增加、肾素活性增加，不宜用于高血压伴心肌缺血的病人。有报告短效制剂加重心肌缺血。 【不良反应】 有恶心、头痛、呕吐、眩晕、潮红、心悸、乏力等，发生率约10% ，可能由于其扩张血管引起,第三代钙通道阻断药(氨氯地平) 1. 无反射性交感神经兴奋；作用时间长 2. 阻断钙通道，降低细胞内钙含量，减少细胞 内异常代谢产物的产生 3. 负性频率和负性肌力作用，减少心肌的耗氧, 对缺血心肌有保护作用 4. 逆转高血压患者的心肌肥厚,氨氯地平 （Amlodipine） 氨氯地平是新的二氢吡啶类药物，具有起效慢，作用时间长，生物利用度高等特点 扩血管作用主要表现在外周动脉及冠状动脉，无反射性心动过速，对心率、房室传导、心肌收缩力无明显影响，可缓慢扩张肾动脉，减少心绞痛的发作次数，并能减轻或逆转左室肥厚，适用于治疗高血压。,中枢性降压药可乐定（clonidine、可乐宁、氯压定）【药理作用】 心率减慢、心输出量减少，外周血管阻力降低和肾血管阻力降低，对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响，抑制胃肠的运动和分泌功能，适用于兼有溃疡病的高血压患者。并对中枢神经系统有明显的镇静作用,【作用机制】 1. 激动延髓孤束核的2受体 2. 激动延髓腹外侧咀部的I1-咪唑啉受体 3. 激动突触前膜的2受体及其邻近的咪唑啉 受体，通过负反馈，使NA释放减少 4. 近端肾小球存在I1-咪唑啉受体，兴奋后引起 利钠作用,5. 中枢镇静作用：其机制可能是激动额叶皮层的和蓝斑核中的2受体而产生的抑制效应 6. 可乐定通过兴奋2受体，抑制蓝斑核部位去甲肾上腺素能神经元的过度活动，控制戒断症状,【临床应用】 中度高血压患者，尤适用兼有溃疡病的高血压和肾性高血压患者。,去甲肾上腺素神经末梢阻断药,利血平：抑制囊泡的摄取功能胍乙腚：影响递质的释放功能 结果：肾上腺素能神经末梢无法正常释放递质。,1肾上腺素受体阻断药,降低动脉血管阻力，增加静脉容量和肾素活性： 哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪 (doxazosin),哌唑嗪（prozosin） 【药理作用】 1. 阻断1受体，扩张动脉和静脉 2. 增加患者血浆的高密度胆固醇，降低低密 度胆固醇，甘油三酯和总胆固醇，减少冠 脉病变 3. 缓解前列腺增生病人的排尿困难哌唑嗪适用于各型高血压,直接扩张血管药,【药理作用】1. 松弛动脉血管平滑肌。降低外周阻力，降低血压2. 扩张血管，反射性交感神经兴奋，增加心率、心力， CO和心肌耗氧量3. 提高血浆肾素活性和水钠潴留4.合用受体阻断药、利尿药能减少心输出量的增加， 预防肺动脉高压,硝普钠（Sodium Nitroprusside，,药理作用 扩张动脉和静脉，降低心脏的前、后负荷，改善心功能。对肾血流和肾小球滤过率无明显影响，血浆肾素活性可增加作用机制 分解产生NO，激活鸟苷酸环化酶（GC），增加细胞内cGMP，激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促进肌球蛋白轻链去磷酸化，松驰血管平滑肌,【临床应用】 可用于高血压危象、高血压脑病等【不良反应】 可引起呕吐、头痛、出汗、心悸等 使用时间过长，可致硫氰酸盐中毒，产生 恶心、耳鸣、肌痉挛,钾通道开放药,激活ATP调节的钾通道，平滑肌超极化，钙内流减少钠-钙交换增加，钙外流增加结果：细胞内钙离子减少，扩张小动脉，降 低外周阻力使血压降低。,吡那地尔、米诺地尔,为强扩张血管药，口服易吸收主要用于轻、中度高血压与受体阻断药和利尿药合用可取得较好的疗效，并能减轻水肿和心率加快的副作用,新型抗高血压药,依前列醇合成促进药-沙克太宁肾素抑制药-依那克林5-HT受体阻断药-酮色林内皮素受体阻断药-波生坦,抗高血压药物治疗的新概念,有效治疗、终生治疗保护靶器官平稳降压个体化治疗联合用药,高血压药物的应用原则,根据高血压程度选用药物-体育活动、低盐等2. 个体化治疗 年龄、性别、种族、疾病等3. 高血压危象及