干燥综合征合并甲状腺疾

干燥综合征合并甲状腺疾病研究进展 福建医科大学附属第二医院免疫内科林玲2009年9月 南昌 自身免疫病临床谱复杂 误漏诊常难避免 其伴发病多是复杂临床谱的原因之一 如何寻找自身免疫病与伴发病二者的相关表现及共性迹象 予以早期识别 对避免误漏诊至关重要 本文重点简述干燥综合征伴甲状腺疾病的诊治若干问题 以期共同提高临床决策能力及诊治水平 干燥综合征 干燥综合征 Sjogren ssyndrome 是一种以侵犯泪腺 唾液腺等外分泌腺体 具有高度淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病 其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞 干燥综合征各系统受累 型肾小管性酸中毒 成年人腮腺炎 肝功能损害胆汁性肝硬化 周期性低血钾性麻痹 慢性胰腺炎 甲状腺功能减退 萎缩性胃炎 肺间质性病变 干燥综合征的多系统受累 甲状腺病变主要表现为甲状腺功能减退症和桥本氏甲状腺炎甲状腺和唾液腺有相同的致病性抗原 甲状腺滤泡上皮细胞和唾液腺的上皮组织发生相似的自身免疫反应 诸多研究证实原发性干燥综合征和桥本氏甲状腺炎在病理学上甲状腺与腮腺有着相似的病理改变 自身免疫性甲状腺炎 Autoimmunethyroidtis AIT 主要包括四种类型 1 甲状腺肿型 过去称慢性淋巴细胞性甲状腺炎或桥本甲状腺炎 Hashimotothyroiditis HT 2 甲状腺萎缩型 atrophicthyroidtis AT 3 无症状甲状腺炎 Silentthyroiditis 无痛性甲状腺炎 painlessthyroiditis 4 产后甲状腺炎 PostpartumthyroiditisPPT 桥本甲状腺炎 Hashimotothyroiditis HT 发病机制 HT是公认的器官特异性自身免疫病 具有一定的遗传倾向 本病的特征存在高滴度的TPOAb及TgAb TPOAb具有抗体依赖介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用细胞毒性T细胞和Th1型细胞因子也参与了炎症损伤的过程 TSH受体刺激阻断性抗体 TSBAb 占据TSH受体促进甲状腺的萎缩和功能低下 碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素 特别是碘摄入量增加可以促进隐性患者发展的临床甲减 桥本甲状腺炎 Hashimotothyroiditis AIT 本病的病理分三期 HT 隐性期 甲功正常 无或轻度甲功TPOAb 甲状腺功能减低期 亚临床或显性甲减甲状腺萎缩期 临床显性甲减 甲状腺内淋巴浸润甲状腺内大量淋巴细胞 滤泡破坏 桥本甲状腺炎 Hashimotothyroidtis HT 患病率 我国患病率1 6 国外报道患病率3 4 国内外报道女性人群TPOAb10 干燥综合征合并甲状腺疾病 流行病学发病机制临床特征诊治要点 近年来匈牙利学者研究报告 在1517例弥漫性结缔组织病合并桥本氏甲状腺炎 Graves发生率为8 2 但干燥综合征和混合性结缔组织病合并两者的发生率分别为24 和10 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 ZeherMet J ClinRheumatol 2006Mar 25 2 240 5 另一方面 在426例所有甲状腺病中 3 伴有系统性自身免疫病特别是51 的桥本氏甲状腺炎 HT 及16 Graves 病 GD 有任一种的系统性自身免疫病 MCTD SS SLE RA SSc及PM DM在HD中较GD常见 前者分别占20 17 7 4 2 2 后者分别占2 5 5 1 1 1 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 ZeherMet J ClinRheumatol 2006Mar 25 2 240 5 新近意大利学者报道 202例女性系统性硬化症中 亚临床甲减3 2 临床甲减14 5 TPOAb阳性2 7 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 AlessandroAntonellietal EuropeanJourualofEndocvinolosy2007 156 431 437 以色列学者综述国际上多个研究组报告 SLE患者较正常人群有更高的甲减患病率 3 9 4 3 5 7 9 5 8 8 6 6 21 vs1 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 MiryBlichetal lMAJ2004 6 6218 220 土耳其学者报道 类风湿性关节炎TPOAb阳性率15 9 高于对照组2 6 TgAb阳性率12 3 高于对照组1 8 IrfanYavasoglnetal Autoimmunity2009 42 2 168 169 2009年匈牙利ZeherM等研究479例干燥综合征患者95例存在甲状腺功能异常 21 25 其中30例为桥本氏甲状腺炎 18例为Graves病 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 ZeherMetal J Thyroid 2009Jan 19 1 39 45 桥本氏甲状腺炎在混合性结缔组织病 干燥综合征和类风湿性关节炎患者发生率较高 分别为21 7 6 而Graves病仅2 5 3 1 6 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 综上所述 干燥综合征合并自身免疫性甲状腺疾病在弥漫性结缔组织病中发生率较高 特别是合并桥本氏甲状腺炎 提示两者在发病机制中存在一定的共性 发病机制 流行病学 临床特征 诊治要点 现研究已公认人类白细胞抗原 HLA DR3 DR5 B8以及DQ1与干燥综合征的易感性相关 AITD患者的甲状腺细胞中 多具有HLA DR抗原 该抗原的表达可激活自身混合淋巴细胞反应 发病机制 流行病学 临床特征 诊治要点 干燥综合征多发于女性 成年女性患病率为0 5 1 0 好发年龄在30 60岁 男 女性之比约为1 10 而AITD亦为女性多见 其中桥本氏病90 发生于女性 发病机制 流行病学 临床特征 诊治要点 在AITD免疫反应的启动和维持中有细胞因子如IL 1 IL 6 TNF 及TNF 等的参与 IL 1 TNF 及TNF 等对甲状腺的细胞功能有抑制作用 ss患者唇腺的TNF IL 1 mRNA表达增高 泪腺 唾液腺的IL 1 IL 2 IL 6及TNF 表达增加 发病机制 流行病学 临床特征 诊治要点 病毒感染 外源性逆转录病毒 如人类T细胞淋巴病毒I型 HTLV I HIV等与干燥综合征的发病有关系 AITD与逆转录病毒也存在密切关系 提示 环境因素在两者之间存在共性 发病机制 流行病学 临床特征 诊治要点 国内研究 将41例原发性的SS分为甲状腺功能异常 15例 与甲状腺功能正常 26例 二组 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 唐福林等 J 中华风湿病志 1998 2 2 71 74 实验室检查方面 在15例甲状腺功能异常患者中 13例 31 7 T3和 或T4降低 7例 46 7 TSH升高 2例 13 3 T3 T4正常而单纯TSH升高 41例患者中 9例检测了抗甲状腺抗体TGA和TMA 有5例 55 6 抗甲状腺抗体升高 其中TGA升高2例 TMA升高5例 TGA TMA同时升高2例 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 唐福林等 J 中华风湿病志 1998 2 2 71 74 甲状腺功能正常和异常的干燥综合征实验检查比较 合并甲状腺功能低下的干燥综合征患者 ESR增快 球蛋白增高和白蛋白降低更为明显 甲状腺功能低下和正常的干燥综合征患者 两组在ANA RF 抗SSA和抗SSB抗体的阳性率等方面均无差异 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 唐福林等 J 中华风湿病志 1998 2 2 71 74 国内研究 36例干燥综合征患者中 20例甲状腺功能正常 16例存在功能异常 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 黄菁梅 张学武 贾园 穆荣 栗占国 中华风湿病学杂志 2002 6 6 456 458 20例正常组中有单纯性甲状腺肿大4例 1例患者月经紊乱 1例表现为心悸 窦性心动过缓 5例偶有活动后心悸 胸闷 16例存在功能异常者 其中T3 T4均降低者2例 T3 T4先升高后降低者1例 T3 Td4均升高者1例 单纯T4降低者1例 单纯T3降低者11例 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 黄菁梅 张学武 贾园 穆荣 栗占国 中华风湿病学杂志 2002 6 6 456 458 两组比较 4例病人检测了TGA TMA 甲状腺功能异常组中3例TMA升高 2例TGA升高 正常组1例均正常 10例病人检测TSH 甲状腺功能异常组5例 3例升高 2例正常 正常组5例均在正常范围 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 黄菁梅 张学武 贾园 穆荣 栗占国 中华风湿病学杂志 2002 6 6 456 458 国内研究279例pSS患者有82例合并pSS ATD 其中13例以甲状腺功能减退表现为首发症状 合并Graves病8例占2 87 合并甲状腺机能减退症56例占20 07 合并亚临床甲减18例占6 45 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 于学满 王晓非 J 辽宁医学杂志 2008 22 2 69 70 82例pSS AITD中ANA48 78 40 82 抗SSA抗体41 46 34 82 抗SSB抗体32 93 27 82 抗Sm抗体 抗ds DNA 抗rRNP抗体均阴性 高球蛋白血症发生率为64 63 53 82 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 于学满 王晓非 J 辽宁医学杂志 2008 22 2 69 70 ThyroidDysfunctioninPrimarySj gren sSyndrome ALong TermFollowupStudyArthritis Rheumatism2003 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 D ArbonneauFetal J ArthritisRheum 2003Dec15 49 6 804 9 137例PSS 21例合并AITD 其中20例为HT 1例为Graves 和9例非自身免疫性甲状腺疾病 2例为甲减 6例为甲状腺腺瘤和1例甲状腺肿 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 D ArbonneauFetal J ArthritisRheum 2003Dec15 49 6 804 9 137例PSS 仅Anti TPO阳性15例 10 9 仅Anti TG阳性4例 2 9 两者均阳性20例 14 6 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 D ArbonneauFetal J ArthritisRheum 2003Dec15 49 6 804 9 RF 抗SSA在PSS合并甲状腺疾病组和无合并组差异存在统计学意义 ANA 抗SSB HLA DR3在两组比较没有显著性差异 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 D ArbonneauFetal J ArthritisRheum 2003Dec15 49 6 804 9 实验室检查方面 甲状腺功能异常组血红蛋白下降及 球蛋白 免疫球蛋白G升高与甲状腺功能正常组比较有显著性意义 抗SSA 抗SSB 抗RNP的阳性率等方面差异无显著性 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 NakamuraHetal J EndocrinolInvest 2008Oct 31 10 861 5 综上 干燥综合征合并甲状腺疾病以甲减多见 特别是桥本氏甲状腺炎 甲亢少见 流行病学 发病机制 诊治要点 临床特征 首先 干燥综合征的诊断标准 哥本哈根诊断标准 1976 欧洲诊断标准 1992 2002年国际诊断标准 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 2002干燥综合征国际诊断标准2007版中国甲状腺疾病诊治指南 中华医学会内分泌学分会 临床表现 体征 影像 器官功能的生化指标 免疫血清学ANAs TRAb TPOb TGAb THAb 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 意大利学者报道 干燥综合征及类风湿性关节炎患者甲状腺素抗体 THAb 阳性的发生率高于自身免疫性甲状腺病 而且进展更快 较TPOAb TGAb出现更早 SSRAHTGD1998 199950 26 20 32 SS RA GD HT TPOA TGAb butTHAb canbepredictiveofSubsequentHTinSSandRA 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 R M Ruggerietal JEndocrinologylnvest2002 25 447 454 在临床诊断中 还应注意以下问题 1 许多桥本氏病患者伴有肌肉骨骼症状 半数以上有血沉增快 RF及ANA显示假阳性 2 当使用抗甲状腺药物治疗时 极少数可能出现类似ss表现 PTU相关性ANCA阳性血管炎 3 SS病人经水杨酸盐或糖皮质激素治疗后 其血清甲状腺素可能出现假性降低 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 干燥综合征目前尚无根治方法 主要是替代和对症治疗 治疗目的是预防因长期口 眼干燥造成局部损伤 密切随访观察病情变化 防治本病系统损害 流行病学 发病机制 临床特征 诊治要点 替代和对症治疗 减轻口干 停止吸烟 饮酒及避免服用引起口干的药物 保持口腔清洁 勤漱口 环戊硫酮刺激腺体分泌 改善干燥症状 中药六味地黄丸 减轻眼干 人工泪液 素高捷疗眼膏 自体血清 泪点封闭 潮湿眼镜 肌肉 关节疼痛 非甾体