移植后vod

造血干细胞移植后肝静脉闭塞病的诊断和治疗,肝静脉闭塞病(VOD)是造血干细胞移植(HSCT)后出现的一种严重临床综合征，异基因移植发病率20%。严重时可出现多器官功能衰竭，死亡率50-70，为移植后前2个月的主要死亡原因之一,治疗,危险因素及发病机制,临床表现及诊断,内 容,预后,病例,危险因素,移植前因素肝功能损伤：如活动性肝炎、过度酒精摄人、低蛋白血症、腹部放疗史可疑遗传性蛋白C、蛋白S低水平，谷胱甘肽S转移酶(GST)基因的多态性和血清巨细胞病毒(CMV)(+)等移植相关因素二次移植大剂量放化疗的预处理：BU、TBI无关供者或HLA不完全相合的异基因移植是否应用氨甲碟呤(MTX)预防侈植物抗宿主病(GVHD),发病机制,肝内皮细胞和肝细胞损害,放化疗和细胞因子,多种凝血因子激活并沉积于受累小静脉和肝窦状隙的血管内皮，造成高凝状态,肝静脉阻塞，血管扩张，肝血窦纤维变性，血流减少，充血和局部缺血,一系列临床表现,典型临床表现,不能解释的体重增加黄疸肝区肿痛腹水严重可出现肝肾综合征、肝性脑病、MOSF,诊断依据,肝血流反向流动肝嵌合压增高纤溶酶原抑制物-1升高确诊依靠肝活检,临床诊断标准,西雅图标准HSCT后20d内有以下情况的其中2条可确诊：(1)胆红素大 于34.2pmolL；(2)肝肿大，右上腹疼痛；(3)腹水()，不明原因的体重增加大于2巴马的摩标准指移植后胆红素34.2 pmolL，且至少有以下3条中的2条：(1)肝肿大(伴疼痛)；(2)腹水；(3)体重增加超过原有的5,Br J Haematol.2013 Nov;163(4):444-57. doi: 10.1111/bjh.12558. Epub 2013 Sep 17.,敏感性为9l，特异性为56需与药物性肝损害、急性GVHD等并发症相鉴别,实验室辅助检查,组织活检和肝静脉压的测定影像学检测：超声、CT、MRI血液检查,组织活检和肝静脉压的测定,典型病理改变：早期肝腺泡中央小叶肝细胞苍白坏死，肝小静脉管腔向心性狭窄，内膜下有破碎红细胞和纤维物质沉积；晚期为肝小静脉纤维阻塞，肝静脉窦血流受阻，相关肝束萎缩肝静脉压力梯度(HVPG)：大于10 mmHg时诊断VOD有91的特异性为VOD诊断的金标准，但均为侵袭性，特别是肝活检如血小板减少时易引起严重出血，且敏感性不高，难以重复进行,影像学检查,彩色多普勒超声可发现肝脾肿大、胆囊壁增厚、门静脉逆流、腹水特异性高，但敏感性不足CT和MRI可发现肝脾肿大、腹水、门静脉周围水肿、肝脏不规则增强、肝静脉狭窄、胆囊壁增厚等是评价肝脏形态学改变和动态观察病程演进的有效手段，但诊断标准有待进一步探索,血液学检查,固有抗凝因子的改变：蛋白C和抗凝血酶III水平降低纤溶系统参数改变：纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）升高是评估VOD严重程度的独立指标。纤维蛋白原和D-二聚体可升高细胞因子：血浆中TNF-和IL-1等炎症细胞因子水平可明显增高，但对该病诊断的特异性不高。其他：透明质酸(HA)、血栓调节蛋白（TM）、转化生长因子（TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）升高,VOD治疗,VOD,支持治疗为主,轻、中度,重度（25-30%）,可自行缓解，不产生门脉高压和食道静脉曲张,常产生急性肝衰竭、凝血病、肝肾综合征、肝昏迷、MOSF,生存率91%和77%,1、tPA和肝素有效率24%2、去纤苷有效率42%,去纤苷,是一种多聚脱氧核苷酸与血管内皮组织中腺苷受体A1和A2特异结合，能对内皮细胞的损伤进行调节和应答能提高前列腺环素(PGI-2)、前列腺素和血栓调节蛋白水平，增加组织因子抑制物(TFPI)和tPA功能，减少凝血酶的产生和循环中PAI-1活性，促进纤溶蛋白的溶解具有抗血栓形成、抗局部缺血、抗炎和溶栓的特性。推荐静脉用药5-60mg/（kg.d），6小时1次，平均使用15天，有效率42%,重组人t-PA与肝素,r-tPA 10mg/d2d与肝素持续静脉滴注反应率29%，100d生存率24%危及生命的出血发生率达20%30%,甲级强的松龙,0.5mg/kg bid， 14dose，58%反应率500 mg/m2 q12h 6dose，66%反应率需注意重症感染尚需前瞻性随机对照研究以明确疗效,N-乙酰半胱氨酸（NAC),150mg/kg iv，序贯 50150 mg/kg/d for 1231 d可与去纤苷合用,其他治疗,对症治疗：维持液体平衡，限制钠的摄入，可给予利尿剂治疗，需要时腹腔穿刺排液治疗；肝肿大疼痛明显时，可适当予镇静止痛剂；经颈静脉肝内支架门体分流（TIPS）：可有助于增加肝脏的灌注，防止肝细胞进一步坏死，改善腹部症状，但不改善肝外并发症和总体生存率肝移植,预后,重度VOD在移植后100d死亡率98%多器官功能衰竭是VOD死亡的主要特征,病例1,女，14岁，CML，给予行无关供者移植（男供女），患者+13天造血重建+14天出现腹部不适伴恶心、呕吐，查体肝不大，无叩痛，肝功无异常，对症治疗好转+17天症状加重，肝区叩痛阳性，彩超提示胆囊壁水肿、脾大、腹腔积液，肝脏不大。查胆红素正常，+18天腹部CT提示肝脏密度、大小未见异常，胆囊炎、胆囊壁水肿、脾大、盆腔积液,+21天恶心、呕吐、腹痛加重，直胆19.0umol/L，间胆10.2 umol/L，复查彩超提示仍有胆囊壁水肿及腹腔积液，+22天增强CT见肝脏体积增大，肝实质密度呈地图样密度不均，门脉期地图样强化不均，肝静脉变细，肝左静脉未见显影，肝中静脉条形低密度充盈缺损。门静脉及其分支周围见条形低密度影，胆囊壁水肿，考虑肝静脉闭塞病,给予去纤苷酸治疗5天，同时应用甲级强的松龙，患者症状明显好转，+26天复查全腹增强CT：肝脾增大，与2013-11-12前片比较，胆囊壁水肿、肝内淋巴淤滞及肝实质密度改变均有所好转。,病例2,男，28岁，ph阳性ALL，行父供子移植，移植前化疗过程中有转氨酶升高病史。+12天造血重建。+18天出现巨细胞病毒血症、发热。+26天右下腹压痛、反跳痛阳性，美罗培南第2天腹痛症状好转，仍每晚发热38.3+28天AST 73 U/L，ALT58，直胆10 umol/l，白蛋白28.9g。+30天腹泻，24小时约1500ml，体重增加5.8%。总胆41umol/l，直胆23umol/l，ALB 23.5g/l。BUN 10mmol/l，CRE 145umol/l肝胆胰增强CT：1、肝组织密度不均匀，门脉期及平衡期呈地图样强化不均匀，肝静脉显示不清，考虑肝淤血，VOD可能，2、