BNP在心衰诊断中应用

BNP B TypeNatriureticPeptide ADiagnosticBreakthroughforCliniciansBNP 临床诊断的突破 心力衰竭 新世纪的挑战 国际著名的心脏病学教授Braunwald世纪初预言 新千年心脏病医师将面临两大心血管疾病的挑战 充血性心力衰竭 CongestiveHeartFailure CHF 心房纤颤 AtriaFlicker AF 心力衰竭 新世纪的挑战 心力衰竭的流行病学 研究资料表明 美国2001年有490万慢性心力衰竭患者 而且每年还有新增的40 70万患者 人群中慢性心力衰竭的患病率约为1 5 2 0 而65岁以上的人群患病率可高达6 10 在过去的40年中 由于慢性心衰导致的死亡增加了6倍 慢性心衰是主要心血管病中发病率显著增加的唯一的病症 另外 其他发达国家的卫生行政统计表明 慢性心衰诊疗的支出占整个卫生支出总量的1 2 其住院费用是肿瘤的2倍 已成为社会和家庭的沉重经济负担 随着人口老龄化进程的加速 高血压 冠心病等常见心血管疾病发病率的升高 慢性充血性心力衰竭已经成为危害人类健康的重要问题 例如 慢性心衰病人的死亡率是同年龄普通人群的4 8倍 心力衰竭 新世纪的挑战 心力衰竭的流行病学 在我国抽样调查了15518例城乡公民 结果表明慢性心衰的人群患病率为0 9 其中男性为0 7 女性为1 0 按人口基数计算 我国目前35 74岁成年人中约有400万慢性心衰患者 病因调查显示 2000年 我国慢性心衰的病因第一是冠状动脉粥样硬化性心脏病 简称 冠心病 占55 7 第二是高血压 占13 9 第三是风湿性心脏瓣膜病 占8 9 与二十年前相比 当时风湿性心脏瓣膜病占第一位 46 8 病因有了显著的变化 心力衰竭问题的严重性 根据流行病学统计 西方人群的心衰病人发病率约2 年龄超过70岁 发病率 10 人群老龄化和心梗存活率增加导致心衰发病率上升 50 的CHF病人伴有CAD 75 有高血压 误诊率可以高达50 预后不良 据我国50家医院住院病例调查 心力衰竭住院率只占同期心血管病的20 但病死率却占40 2000年国内流行病学统计 心功不全一旦确诊 轻中度病人5年生存率是50 严重心功不全病人1年死亡率高达50 欧美最新流行病学统计 CHF患者一年死亡率43 5年死亡率90 以上因而 研究心力衰竭的发生发展机制 以及预防和诊治措施 是二十一世纪心血管临床医学面临的重大课题 心功能测定时传统方法 NYHA 纽约心脏病学会 分级 根据病人的临床表现来确定病人的心功能分级 级有心脏病 但通常的体力活动无不适的感觉 即无疲劳或疼痛 级休息时无症状 但通常的体力活动会有症状 主要症状包括 疲劳 心率不齐 呼吸短促 胸痛 级休息时无症状 轻微的体力活动时有症状 级最严重的阶段 任何的体力活动都感觉到不适 休息时也有症状 BNP 诊断心衰的新指标 2000年11月美国食品与药物安全管理局 foodanddrugadministration FDA 通过并批准了一种新的CHF检测方法 BNP测试 国外医学杂志对BNP检测诊断心力衰竭的报导已达1390余篇 BNP 诊断心衰的新指标 BNP测试已经得到了国内外临床的认可 BNP检测诊断心衰被哈福健康通讯评为2002年国际医学十大新闻 BNP检测诊断心衰成为2002年值得关注的十大临床医学成就之一 BNP 诊断心衰的新指标 美国ACC AHA已经将BNP列为诊断HF的标准之一 CongestiveHeartFailureCHF Guideline 欧洲心脏病协会在其制定的准则中指出B型钠尿肽 BNP 在心衰诊断中具有重要的临床意义 W J RemmeandK Swedberg EuropeanHeartJournal2001 NPS 促尿钠排泄缩氨酸 NP 钠尿肽 NP 为一种能够引起钠和水通过尿液排泄的小分子 BNP BrainNatriureticPeptide 历史 Gauer在50年代发现右心房扩张能够引起利尿以及尿钠排泄Deloblt在1981年发现在心房中有一种小颗粒NeedlemanandForssmann在1982年发现了ANP 由心房释放入血 1988年发现B型钠尿肽 BNP 1990年发现C型钠尿肽 CNP 最近有相关文献提到一种新的肽类 最早是在腹蛇当中发现的 医学上准备把它命名为DNP 但它的功能目前还不是很清楚 钠尿肽家族 心房及部分心室 钠尿肽的种类 ANP 存在于心房及其他组织中 可以调节心房的压力BNP 主要产生于心室 但也存在于脑中 微量 有几种翻译 脑钠肽 心钠肽 B型尿钠肽CNP 主要产生于血管组织中 确切的功能尚不清楚 促尿钠排泄缩氨酸 NP 类型及结构 BNP B型钠尿肽 B型钠尿肽 BNP 是一种32个氨基酸的多肽 具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构 二硫键对于BNP的生物活性很重要BNP的主要来源是心室作为心力衰竭病人病残率和死亡率的生化标志鉴别心力衰竭和其它急症所致的呼吸困难血浆BNP水平 100pg ml可作为左室功能障碍或症状性心力衰竭的诊断依据 ACC AHA心力衰竭指南 2001 BNP的合成及分泌 人体的BNP原产生于心肌细胞 机体首先形成的是ProBNP的前体形式 134个氨基酸 然后被蛋白酶切掉一个含26个氨基酸的片断 脱去N端的信号肽 最后形成具有108个氨基酸片断的BNP原 ProBNP ProBNP并不储存于分泌颗粒 主要从心室分泌 在其分泌过程中或进入循环血液中 被裂解成NT ProBNP 76个氨基酸 及具生物活性分子BNP 32个氨基酸 环形结构左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节 心肌细胞BNP的释放 血液 蛋白酶裂解 COOH proBNP BNP NT proBNP TheB typenatriureticpeptide back RAAS和NPS生理性反应 AdaptedfromBurnettJC JHypertens1999 17 Suppl1 S37 S43 NPS的生理作用 BNP与ANP检测的主要区别 ANP的代谢周期相对较短 在外周血存在的时间不到3分钟 使得检测血液当中的ANP不成为现实 BNP的代谢周期约为2小时适合血液检测ANP主要受心房牵张进行释放 当急性的肺部疾病等情况出现时 外周血当中的ANP也会出现升高 从而使得ANP检测的特异性较差 BNP是一种在心室当中合成的神经激素 它的分泌是在心室压力增高的情况下由preproBNP分解而成 BNP的分解是通过肾脏和内切酶两个方面进行的 一旦肾功能出现问题时 另外的内切酶的降解也基本可以维持BNP的代谢 基本不会影响外周血BNP的检测结果 心脏分泌NPS 心房分泌ANP心室分泌BNP CHF后的神经激素调节 其他脏器分泌 肝脏分泌血管紧张素原肾上腺分泌醛固酮肾脏分泌肾素等这些物质可以调节血管内血液容量 血压等等 肾上腺 肾脏 心脏内的压力增加心房和心室的膨胀生成ANP和BNP增加肾小球滤过率和抑制钠重吸收减少醛固酮和肾素分泌血压 细胞外液体积降低 因此钠尿肽系统和肾素 血管紧张素系统对动脉压的控制上相互制约 NPS的调节 提高钠和水的排泄 抵消肾素血管紧张素的效应 BNP临床研究 CHF诊断 监测治疗 预后标志物 Davisetal Lancet1994 343 440 444 BNPvs EFbyEchocardiography 这是一个对52位因呼吸困难而入院病人进行的BNP的研究结果表明BNP的Log值是和LVEF成负相关的 BNPandLVEF Scintigraphy Source Clericoetal J Endocrinol Invest1998 21 170 179 4 3 2 1 ConcentrationsLogBNP ng l 010203040506070 FEV WieczorekS WuAHB etal Unpublisheddata 这是Dr Wu等对BNP与六分钟行走实验的研究结果表明BNP与病人的行走功能成负相关 BNP与六分钟行走实验的临床研究 BNP浓度和肺动脉楔入压的关系 Maisel A Kazenegra R etal JCardiacFailure Vol 7 No 1 2001 BNP临床研究 方法 BiositeTriageBNP BNP和肺动脉楔入压水平的变化 PulmonaryArteryWedge Maisel A Kazenegra R etal JCardiacFailure Vol 7 No 1 2001 BNP临床研究 具有呼吸困难症状的CHF和COPD的病人的BNP水平 N 56N 94 Dao Q Maisel A etal J AmericanCollegeofCardiology Vol37 No 2 2001 BNP临床研究 方法 BiositeTriageBNP 有CHF或无CHF浮肿病人的BNP水平 N 44N 44 Dao Q Maisel A etal J AmericanCollegeofCardiology Vol37 No 2 2001 BNP临床研究 BNP浓度和CHF严重性 BNPConcentration pg ml 186 22 791 165 2013 266 N 27 N 34 N 36 CHF严重性 轻度 中度 严重 31 BNP临床研究 方法 BiositeTriageBNP 入院与非入院病人的BNP值 N 142N 108 Dao Q Maisel A etal J AmericanCollegeofCardiology Vol37 No 2 2001 BNP临床研究 方法 BiositeTriageBNP 用80pg ml的BNP纠正错诊案例 诊断 病例数 平均BNP 浓度 80pg ml 80pg ml 误诊病人 15 46 13 1 14 漏诊病人 15 747 337 15 0 有下列BNP水平的病例 Dao Q Maisel A etal J AmericanCollegeofCardiology Vol37 No 2 2001 BNP临床研究 无CHF 有左心室功能减退和有CHF病人的BNP水平 N 139N 14N 97 Dao Q Maisel A etal J AmericanCollegeofCardiology Vol37 No 2 2001 左室功能减退 方法 BiositeTriageBNP 左室功能与BNP N 105N 95 Maisel A DeMaria A etal AmericanHeartJournal Vol 141 No 3 2001 BNP临床研究 方法 BiositeTriageBNP 左室功能不全与BNP N 105N 53N 42N 14 Maisel A DeMaria A etal AmericanHeartJournal Vol 141 No 3 2001 BNP临床研究 心脏收缩心脏收缩和舒张功能不全功能不全功能不全 Triage BNPTestPackageInsert BNP对NYHANewYorkHeartAssociation分级 80152332590960 pg mL NYHA分类与BNP值的关系 单位pg ml I级 152 16 II级 332 25 III级 590 31 IV级 960 34 Maisel A DeMaria A etal CardiacFailure2001 7 2 183 193 Death Re hospitalizationvs Admission DischargeBNP AdmitBNP D CBNP AdmitBNP D CBNP JAmCollCardiol2001Feb 37 2 386 91 方法 BiositeTriageBNP BNPLevelsvs SuccessfulTreatment BNP pg ml NYHA 919 687 0 400 800 1200 pre post pre post 3 5 2 19 JAmCollCardiol2001Feb 37 2 386 91 BNPLevelsvs Re admission 1750 1936 3 85 2 95 JAmCollCardiol2001Feb 37 2 386 91 BNPLevelsvs Death NYHA 1418 1688 4 3 77 pre post JAmCollCardiol2001Feb 37 2 386 91 BNPConcentrationforthePredictionofClinicalEvents MaiselA AnnEmergMed February2002 39 131 138 方法 BiositeTriageBNP 左室功能不全病人的BNP浓度与累积存活率 TsutamotoT etal Circulation1997 96 509 516 BNP临床研究 小结所有研究表明 BNP是一个含32个氨基酸的多肽 主要来源于心室 BNP的含量与左心室压力 呼吸困难的程度 神经激素调节系统的状况相关 心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高 BNP升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比相对于血液白细胞数检测对诊断和治疗感染性疾病的重要性 BNP值可以说是充血性心衰的第一个潜在的 白细胞数 测量血浆BNP浓度常用的方法有 提取血浆BNP放射免疫法 IRA 早期研究 不经提取血浆BNP免疫放射性测量法 IRMA 早期研究 现在部分临床 IRMA法不经提取血浆BNP直接测量 使用ShionoriaBNP放免试剂盒测定 免疫荧光 此法较为敏感 准确 易于操作 现在有双抗夹心免疫荧光法 化学发光法两种 双抗夹心免疫荧光法 是美国圣地亚哥Biosite公司的Triage诊断仪进行的BNP测试 是一种床旁的即时检测方法 也是最早的商业化的检测公司 在临床应用已经3年 目前的BNP检测在通过FDA认证时大多参照该方法的标准 化学发光法 起始于今年初 包括BackmanCluter 贝克曼库尔特 Abbott 雅倍 Bayer 拜尔 Roche 罗氏 BNP测定的方法 BNP测定的方法 唯一的通过FDA CE SDA认证的BNP检测 该检测方法及结果被国内外多家实验室采用 检测项目 BNP cTnI CK MB Myo等 快速 准确 所有指标15分钟内出结果 体积小 可用于床旁 急诊室 或急诊实验室 操作简单 一次加样 全血或血浆测定 全定量测定 范围 5 5000pg mL 最早应用于临床的BNP检测 北美洲 美国 检测的 金标准 美国Biosite 博适 免疫荧光定量心梗 心衰快速诊断仪POCT的BNP检测 BNP测定的方法 可以进行荧光法BNP测定的化学发光仪器 实验室检测 检测项目 BNPBackmanCluter 5 5000pg mL50T 盒Access UniCelTMDx800SYNCHRONLX i725Abbott AxSYM15 4000pg mL100T 盒Bayer ACS180 SE2 5 5000pg mL300T 盒ADVIACentaur2 5 5000pg mL100T 盒 500T 盒 检测项目 Nt protBNPRoche Elecsys 电化学发光5 35000pg mL100T 盒 不同类型 不同方法BNP检测的比较 BNP与NT proBNP的区别 活性 BNP是活性的分子 而NT proBNP为死的氨基酸片段 在反映CHF的动态变化方面BNP检测更为理想 分解 BNP的代谢可以通过肾脏和内切酶降解两种途径 而NT proBNP只能通过肾脏代谢 有肾功能异常和血透的CHF病人最好是进行BNP检测 舒张功能不全CHF病人的应用 目前只有BNP应用的肯定报导 而NT proBNP暂时还没有被证实 cutoff值 所有的BNP检测有统一的cutoff值 而NT proBNP的cutoff值随年龄而变化 半衰期 BNP半衰期为22分钟 在监测治疗时有积极的意义 而NT proBNP半衰期为120分钟 在监测治疗方面意义有限 对应NYHA分级 在进行NYHA分级时 BNP有很好的对应区间 而NT proBNP在区分III和IV级CHF时不是很明显 Maisel A etal CardiovascMed 2003 4 2 72 80 2003 4 suppl4 s13 s19 不同类型 不同方法BNP检测的比较 BNP实验室检测和POCT检测的比较 1小时以内的血BNP检测结果对于治疗有非常重要的意义 中心实验室提供的BNP检测结果有非常精确的质量控制 但一般比较晚 大部分都不作为首选指标 中心实验室一般在24小时的基础上给出BNP的检测结果 甚至 有的中心实验室加上运送的时间要经过1天以后才能得出检测结果 快速及时的 正确的检测结果有些时候对病人来说可以说是生死攸关的 在急诊病人 实验室BNP检测的结果会延误治疗 而床旁即时检测能够提供快速精确的检测结果 有利于治疗 床旁即时检测可以及时调整治疗 因而在心血管内科的应用日益增加 床旁即时检测也跟心衰病人的现代管理和床旁监护相吻合 因而 床旁即时的BNP检测是非常有意义 EuropeanHeartJournal 2003 24 1710 1718 BNP检测的临床应用 BNP检测的临床应用 早期发现心衰病人心衰病人的分级监测心衰治疗提示心衰病人的预后 BNP检测的临床应用 BNP检测的临床应用 非心源性心衰病人的筛选和诊断区分心衰及其他原因引起的呼吸困难识别有无左室功能不全监测药物的疗效急性冠脉综合症的风险评估 BNP检测的临床应用 在急诊室中BNP的应用 FDA批准的用于区分CHF与其他原因引起的呼吸困难的BNP水平为100pg ml 具有95 的特异性 当BNP的值非常小的时候 80pg ml 该检测具有极高的阴性排除值 在一些非常特殊的 异常呼吸困难 病人 AlanMaisel MD等进行了1586人的多国性 异常呼吸困难研究 在这个研究当中专家门考虑了另外一个呼吸困难要考虑的原因 肺部疾患 BNP检测的临床应用 BNP值在监测住院或院外病人治疗上的应用 CHF病人的住院费用是一个很大的负担 超过了CHF所有费用的一半 CHF病人的再住院率也非常高 部分原因是我们在他们住院时未采取足够的监测措施 致使病人在病情还没有真正稳定 水钠潴留未很好之前就被放出了医院 BNP对于CHF的诊断作用得到了FDA的认可 有许多诊室和医院都在用BNP指导治疗 当病人达到了血溶量正常状态 可BNP值仍然在1000pg ml左右 则病人预后不容乐观 外源性的BNP可在给药后2小时内消失 就连内源性的BNP 在治疗后6小时内其水平也会有30 的回落 Biosite公司的Triage诊断仪BNP测试条可允许滴定该nesiride BNP检测的临床应用 BNP值在监测住院或院外病人治疗上的应用 失 代偿性 CHF 容量超负荷 BNP 1000pg mL 缓解病人的呼吸困难 降低死亡率 患者 BNP 干化学测试 水平下降到 500pg mL 以下 出 院 逆转心