镇静催眠药和抗癫痫药(药学)

镇静催眠药和抗癫痫药 第四章 2 本章学习要求 了解镇静催眠药和抗癫痫药的作用机制 发展过程及新进展 熟悉巴比妥类药物和苯并氮杂卓类药物的构效关系和体内代谢 熟悉替马西泮 劳拉西泮 佐匹克隆 美沙唑仑 阿普唑仑 艾司唑仑 异戊巴比妥 卤加比 拉莫三嗪和扎来普隆的结构和临床用途 3 掌握镇静催眠药和抗癫痫药的类型 掌握地西泮 奥沙西泮 三唑仑 酒石酸唑吡旦 苯巴比妥 苯妥英钠 丙戊酸钠和卡马西平的结构 理化性质 体内代谢及临床用途 掌握地西泮的合成方法 4 第一节 镇静催眠药 镇静催眠药的分类 巴比妥类 第一代 苯二氮卓类 第二代 非二氮卓类 第三代 褪黑激素受体激动剂 21世纪初 苯二氮卓类镇静催眠药 结构通式 具有1 4 苯并二氮卓母核 地西泮Diazepam 主要用于镇静催眠 抗焦虑 还可用于抗癫痫和抗惊厥 苯二氮卓类镇静催眠药的共性 4 5位开环是可逆性反应 在酸性条件下 发生水解开环 当pH到碱性时可以重新环合 尤其是当7位有强吸电子基团或1 2位有并合环 如硝基 三唑环等 存在时 4 5位重新环合特别容易进行 因而这些药物的生物利用度高 作用时间长 地西泮的合成 地西泮的活性代谢产物 作用强度与地西泮相同 但毒副作用小 对焦虑 紧张 失眠均有效 还能控制癫痫大发作和小发作 奥沙西泮Oxazepam 可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物 如地西泮 体内半衰期较长 作用较强 均无明显的副作用 艾司唑仑 Estazolam 阿普唑仑 Alprazolam 三唑仑 Triazolam 代谢稳定性增加 提高了与受体的亲和力 活性显著增加 为了减少4 5开环代谢 可在4 5位并入四氢噁唑环 在体外无效 在体内其含氧环可在代谢过程中除去 重新得到4 5双键而产生药效 美沙唑仑 Mexazolam 在体外无效 在体内其含氧环可在代谢过程中除去 重新得到4 5双键而产生药效 为前体药物 19 构效关系 具有5 苯基 1 4 苯并二氮卓 2 酮的基本结构 A环多为苯环 与受体疏水键相互作用 7位引入吸电子基 活性明显增强 次序为 NO2 Br CF3 Cl 如硝西泮 20 B环的3位引入手性碳后产生活性的差别 5位的苯环是产生药效的重要基团 2 位引入体积小的吸电子基团 如F Cl 可使生物活性增强 21 在1 2位并入杂环 三氮唑 可增加药物的稳定性 提高与受体的亲和力 活性显著增加 如艾司唑仑 苯环 A环 用生物电子等排体 如噻吩等 置换 保留较好的生物活性 如溴替唑仑 22 4 5位双键是重要的药效团 如饱和可导致活性降低 并入含氧的四氢噁唑环 增加药物的稳定性 地西泮的代谢 苯二氮卓类药物的作用机理 该类药物的作用机理与GABA神经能递质有关 GABA是中枢神经系统重要的抑制性神经递质 介导了大约40 的抑制性的神经传导 GABAA的 亚基上有特异的苯二氮卓类的结合位点 常被称为苯二氮卓受体 苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时 形成苯二氮卓 Cl 通道大分子复合物 增加氯离子通道的开放频率 增加受体与GABA的亲和力 增强了GABA的作用 从而产生镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥等药理作用 苯二氮卓类被称为GABAA受体激动剂 GABAAAgonists 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 一 吡咯酮类 Pyrrolone 催眠作用迅速 并可提高睡眠质量 被称为 第三代催眠药 佐匹克隆 Zopiclone 二 咪唑并吡啶类 Imidazopyridine 唑吡坦 Zolpidem 选择性高 对BZ1 1 受体的亲和力强于BZ2 2 故作用强而副作用低 扎来普隆 Zaleplon 属于吡唑并嘧啶的衍生物 半衰期短 有显著的首过效应 生物利用度大约30 30 褪黑激素受体激动剂 31 32 33 第三节抗癫痫药 一 抗癫痫药的分类 巴比妥类巴比妥的同型物苯二氮卓类二苯并氮杂卓类GABA类似物脂肪羧酸类磺酰胺类 巴比妥酸的衍生物 1 巴比妥类 巴比妥酸 BarbituricAcid 本身无生理活性 当5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性 苯巴比妥 Phenobarbital 为长时间的巴比妥类药物 过去用作催眠镇静 目前主要治疗癫痫大发作 苯巴比妥的理化性质 具有弱酸性 能溶解于氢氧化钠溶液中 生成钠盐 可溶于水作注射用药 苯巴比妥钠 苯巴比妥钠的不稳定性 容易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀 因此苯巴比妥钠不宜与酸性药物配伍 水溶液放置过久易水解 产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性 因此 苯巴比妥钠盐制成粉针供药用 临用时溶解 巴比妥类药物的构效关系 属于结构非特异性药物 其作用的强弱和快慢与药物的解离常数 pKa 及脂溶性 脂水分配系数 有关 作用时间的长短与5位上的两个取代基在体内的代谢过程有关 巴比妥类药物的作用机理 过去最为流行的理论认为 该类药物通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能 使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制 而产生镇静作用 目前新的研究认为 该类药物可作用于 氨基丁酸 GABA 系统 巴比妥类药物与GABA受体 Cl 离子通道大分子表面的特殊受点作用 形成复合物 使复合物的构象发生改变 影响与GABA偶联的Cl 离子通道的传导 延长氯离子通道的开放时间 延长了GABA的作用 2 巴比妥类同型物 苯妥英 Phenytoin 属于乙内酰脲类药物 苯妥英的性质 水溶液呈碱性 露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英 所以苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制 为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对癫痫小发作无效 苯妥英钠的特点 3 二苯并氮杂卓类 卡马西平 Carbamazepine 主要用于苯妥英钠等其它药物难以控制的癫痫大发作 复杂的部分性发作或其它全身性发作 4 GABA类似物 癫痫发作的原因之一是 氨基丁酸 GABA 系统失调 GABA含量过低 抑制性的递质减少所引起的 从GABA的结构出发 设计GABA类似物作为GABA转氨酶 GABA T 的抑制剂 51 52 53 卤加比 Halogabide 是一种拟 氨基丁酸药 体内代谢可生成二苯甲酮衍生物 氨基丁酰胺及 氨基丁酸 故可看作外源性 氨基丁酸 或GABA的前体药物 对肝脏毒性较大 长期用药使转氨酶升高 故要慎用 丙戊酸钠 Sodiumvalproate 生物利用度近100 广谱抗癫痫药 主要适用于大发作 肌阵挛发作和失神发作 对肝脏有损害 有致畸的报道 孕妇应慎用 5 脂肪羧酸类 6 其他结构类药物 拉莫三嗪 Lamotrigine 一种新型的抗癫痫药 对部分癫痫发作和继发性全身发作极为有效 而对原发性全身性大发作效果较差 有效地抑制脑内兴奋性物质 如谷氨酸 天门冬氨酸等的释放 从而产生抗惊厥作用 思考题 为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂 为什么巴比