专题三吸烟与健康问题的研究

,专题三 吸烟与健康问题的研究,第一节 概述,第二节 烟气气相中有害成分的研究,第三节 吸烟自由基的研究,第五节 烟草焦油中有害成分的研究,第四节 烟草特有亚硝胺的研究,第二章 吸烟与健康问题的研究,第一节 概述 自从16世纪初烟草从美洲传入欧洲以后，人们就对吸烟与健康问题产生了不同的意见和争论。有关吸烟致癌的探索最早大约是从20世纪30年代开始的。 50年代以后，一些国家发现肺癌死亡率有明显增长，引起了医学界的重视，组织了对肺癌的两个可能因素-吸烟和大气污染的大规模调查和研究。初步确定了吸烟与肺癌增长有直接关系，从而激起了对致癌研究的热潮。,国家机关和行政部门都着手制定各种有关法令和法规，采取多种措施控制吸烟，一方面增加税收，实行“寓禁于征”的政策，另一方面，积极宣传吸烟对健康的影响。规定在卷烟盒上加印“吸烟有害健康”之类的警告，禁止在公共场所吸烟，禁止做烟草广告等。 烟草行业的责任是：既要满足消费者的需求又要对消费者的健康负责。对烟草制品提出了“低毒少害、相对安全”的新要求。,一、吸烟与健康的研究方法 1.对肺癌的流行病学调查 20世纪50年代以后 ,一些工业国家组织了吸烟与肺癌关系的大规模调查.调查表明重度吸烟的人肺癌死亡率远远大于不吸烟者的肺癌死亡率。,2.烟草焦油对实验动物的致癌性试验 (1)对皮肤的致癌性试验 烟草焦油对家兔皮肤也被证实有致癌性，用卷烟焦油涂抹兔耳及颈背部，诱发的癌肿有些还发生了向附近淋巴结的转移。 实验表明，滤嘴卷烟所产生的焦油量虽然少于无嘴卷烟，但就其所产生的焦油的致癌性来说两者并无差别。雪茄烟与斗烟所产生的焦油在致癌性上也并无多大差别；而水烟焦油的致癌性可能要比卷烟焦油低得多。,(2)对肺的致癌性试验 肺部致癌性实验常用方法： 一种是将烟草焦油混在某种胶体溶液中经气管注入动物肺中； 一种是模仿人吸烟，将产生的烟气导入小室使动物入。 据报道，吸入烟气的小鼠可导致肺癌腺瘤发生率的增高。也有实验表明,尽管涂抹烟草焦油有诱发癌变的现象,但是发生癌变的动物数毕竟太少,充其量也只能说明烟草焦油可能是一个弱致癌物。,(3)对口腔的致癌性试验 利用烟草焦油涂抹动物颊黏膜以期诱发口腔癌的实验很少有成功的报道。实验者认为：大多数实验都是将烟草焦油每天一次或数次或几天一次涂在动物的口唇或口腔黏膜上，由于动物不断舔食以及唾液的冲洗，残留在黏膜上的焦油即使没有完全丢失，也所剩不多，这样就不能使局部经常保持足够的有效剂量。 有人曾用7，12一二甲基苯并a蒽及苯并a芘使地鼠颊囊致癌，虽然证明需要比皮肤高得多的剂量才能诱发癌变，但毕竟有成功的报道，说明烟草焦油中含上述两种强致癌物非常微量，使口腔致癌的可能性很小。,3.对吸烟者支气管上皮的组织学研究 从Auerbach等人的研究证明：随着吸烟程度的加重，支气管上皮的异常变化（增生、纤毛消失、出现异常细胞等）越益明显。支气管上皮的这些变化，显然是吸烟直接引起的。所以他们得出结论：吸烟是诱发肺癌的重要因素。,4.卷烟烟气中主要有害成分的研究卷烟烟气中存在着焦油、烟碱、亚硝胺、一氧化碳等有害于人体健康的成分，这是得到确认的。 但是这些成分对人体的毒性究竟有多大，尤其是其中的某些化学成分的致癌活性究竟怎样，目前还没有令人信服的理论和数据。为了说明吸烟对健康的影响，往往直接测定烟气中的主要有害成分含量。,烟草焦油 含有最主要的有害物质，但是烟草焦油中只有02是致癌物质，0.4%是促癌物质，99.4的物质是无害的。 烟碱（尼古丁） 对人的中枢神经有强烈的刺激和麻痹作用，少量使人兴奋，大量会引起头晕、呕吐甚至中毒。 芳香胺 可能会诱发膀胱癌，苯可能会导致白血病和淋巴癌。 一氧化碳、氰化氢和挥发性醛类等 都是烟气中气象组分中的毒性物质或纤毛毒素。,二.正确对待吸烟与健康问题,1.吸烟对健康的影响 吸烟与肺癌、心脏局部缺血、心脏主动脉瘤、血管周围病变以及慢性肺阻塞等几种疾病有较明显的相关性，与食管癌、动脉硬化、高血压等疾病也有一定的关系。但对于子宫内膜癌、结肠溃疡、震颤性病、妊娠中毒性贫血和骨质疏松症等几种疾病则有一定的保护作用，其原因仍在研究当中。 另外还有一些疾病与吸烟毫无关系，如寄生虫病、传染性疾病等。,.实验方法问题 长期以来人们争论的焦点是吸烟与肺癌的问题。根据流行病学统计资料，一般认为肺癌发病率的增加与吸烟有相关性。但是一些科学家有不同的看法，认为大量的统计报告只能表明吸烟与肺癌的统计关系，不能直接说明吸烟就患癌症，没有发现吸烟与癌症的真正规律。 从外因和内因两个方面讲，致癌的外因包括地域、职业、生活环境等，内因包括性别、年龄和身体素质等。其中环境因素是一个重要的因素。在这种情况下，一些科学家就提醒人们不要只注意吸烟的危害，而忽略了其他致癌因素，甚至是主要的因素。,3被动吸烟问题(1)环境烟草烟气的形成环境烟草烟气是由吸烟者吐出的主流烟气和烟支阴燃的侧流烟气在空气中经混合、稀释和陈化过程而形成的。由于主流烟气中某些成分在吸人人体后被吸收，吐出的主流烟气以及侧流烟气在环境中又被空气稀释，再经陈化衰减，最后形成的环境烟草烟气与单一的主流烟气或侧流烟气已有很大差异。,(2)环境烟草烟气的化学成分环境烟草烟气的化学成分大部分来自主流烟气和侧流烟气，两种组成烟气所占比例有人测定为：主流烟气的粒相占8085，气相占8090；侧流烟气分别占1520和1020。 粒相中的主要成分有烃类、酚类、羰基化合物、有机酸、萜类和含氮化合物等。 气相中的主要成分有常见气体、烃类、酯类、腈类和其他挥发性组分等。这些化学成分的存在，尤其是其中某些有害成分决定着环境烟草烟气对人体健康的影响。,(3)环境烟草烟气对生物体的作用机制 烟气中含有一定的自由基，这些自由基可使1-抗蛋白酶的氨基氧化，导致体内蛋白酶一抗蛋白酶系统失衡，有可能使体内脂质过氧化作用加强，血浆及组织过氧化脂质含量增加。生物膜上脂质的过氧化使脂质分子中不饱和键减少，脂质凝固点升高，生物膜流动性改变，从而丧失正常的生理功能。脂质过氧化及其分解产物，还可与酶或蛋白质分子反应，破坏其生理活性。,4. 与环境污染的比较 BaPDE是苯并a芘(BaP)在人体内的裂解产物，该物质与p53基因发生化学反应，而p53基因的作用是抑制产生肿瘤的细胞的失控性生长，p53一旦被破坏，机体就很容易发生癌变。 BaP并非卷烟烟气中所独有的，我们生活的环境诸如空气、土壤、水及食品中也都有BaP。而且无论是从产生量还是从摄入量而言，环境污染所造成的危害均比吸烟大得多。,（）环境中到处都有BaP 1)空气中的BaP 据科学家们测定，BaP在未污染的空气中的含量为0.10.5ng/m3,而污染城市空气中的BaP含量大得惊人。例如，英国伦敦上空最高值为68ng/m3 ，苏联塔什干110ng/m3。,2)土壤中的BaP 我国环保工作者先后对800多个土壤样品中的 BaP含量进行过分析，并根据污染程度的不同归纳为如下类型：自然区土壤中BaP的含量范围为0.235.0 gkg ，出现几率最高的范围为1.528.0 gkg ；石油污水灌溉lO年的土壤中BaP的含量为50150 gkg ；城郊与市区土壤中的BaP污染程度不同，游览区一般为140180 gkg ，高者达270 gkg ，工业区特别是老工业区土壤中的BaP含量一般为350560 gkg ，老的炼油厂厂区内土壤中的BaP高达12000ugkg；城市垃圾中的BaP的含量一般在130150 gkg ，各种污泥高达3500 gkg；烟囱附近土壤中的BaP含量变化范围为3502000 gkg 。,3)水中的BaP 几乎在所有的水体（包括地下水、自来水、河水和湖水）中都存在。4)食物中BaP 食物中的BaP主要来自大气烟尘、污染的水和土壤。人们日常生活中必需的食品，包括大米、小麦、马铃薯、植物油、未熏制的肉、鱼、蛋、水果、饮料等，BaP的含量因外界污染程度的不同而异.,(2)环境污染的危害比吸烟大得多 吸烟会导致癌变的主要依据是烟草焦油中含有稠环芳烃。但是在世界各国走向现代化的过程中，各种原因产生的稠环芳烃对环境的污染远远超过人们吸烟所产生的污染。造成稠环芳烃污染的原因主要有4个：家庭及生活炉灶、工业锅炉等产生的烟灰；各种产生和使用焦油的工业过程；各种人为原因的露天焚烧和失火等；各种机动车辆及内燃机排出的废气。,三.发展低焦油安全烟.发展趋势随着世界范围内反吸烟运动的深入和发展，以及广大消费者对吸烟与健康问题的普遍关注，世界卷烟消费十分明显的趋向于对人体危害性较小的低焦油混合型卷烟，混合型卷烟将成为21世纪卷烟市场的主导产品。,.市场特点21世纪前期，世界卷烟市场将呈现以下特点和趋势：超低焦油和超淡味卷烟特别是超低焦油超淡味混合型卷烟将成为市场热点。低焦油卷烟特别是低焦油混合型卷烟所占的市场份额将会越来越大。不燃烧烟丝的特种卷烟和减少侧流烟气的卷烟将得到进一步发展。低焦油疗效型卷烟和保健型卷烟市场将进一步扩大。,3我国发展混合型卷烟的策略进一步加大混合型卷烟的研究力度。加大政府政策的管理和指导力度，支持混合型卷烟的发展。加大混合型卷烟的促销力度，积极引导消费。,第二节 烟气气相中有害成分的研究 卷烟烟气气相中的主要有害成分包括一氧化碳、 苯、挥发 性醛和酮、氯代烃、氧化氮类、氰化氢和氨等，挥发性亚硝胺将在本章第四节中单独讨论。,一、一氧化碳 一氧化碳一经吸入即与血红蛋白结合，其与血红蛋白的化学亲和力比氧气大200多倍以上，最终导致组织缺氧。烟气中CO一部分由热解产生，一部分由CO2还原而成。采用打孔滤嘴或带有纵向气槽滤嘴来稀释烟气可使主流烟气中CO有选择的减少。二、苯 苯可能来自烟草中含有芳香环的成分，也有可能来自非挥发性有机化合物产生的碳氢基团。 苯能引起神经衰弱、乏力、白细胞和血小板减少、贫血等症状，严重的可导致神志不清、肌肉痉挛等。苯近年来被怀疑对造血系统有致癌活性。 卷烟主流烟气中苯的浓度可通过使用打孔滤嘴有选择减少,三、挥发性醛和酮 大部分这类挥发性醛和酮是吸烟时从那些前体如糖、果胶、蛋白质以及可能从烟草中的甘油三酯形成的。其中含量较多的是甲醛、乙醛、丙醛、丙烯醛、丁烯醛即巴豆醛、糠醛和丙酮。以上物质大多是纤毛的毒素，与氰化氢和氨一起，吸入后抑制了肺排泄物的清除，导致肺部疾病。 含碳滤嘴和打孔滤嘴可选择性的从卷烟烟气中去除某些挥发性醛和酮类，大大减少烟气对纤毛的毒性。四、氯代烃 烟叶内氯的含量决定烟气中氯代烷烃的生成量。氯代甲烷是可疑的动物致癌物。氯乙烯有微毒，长期接触可引起过敏。含碳滤嘴可选择性地从烟气中减少氯乙烯。,五、氧化氮类烟气中的氧化氮类生成量取决于烟草的硝酸盐含量，烟梗是硝酸盐的最富来源。一氧化氮能跟血红蛋白作用生成一氧化氮血红蛋白而引起中毒。氮氧化物主要对呼吸道产生影响，可致中毒或慢性中毒。中毒症状主要是对黏膜组织造成损害，如呼吸道炎症、咳嗽、咳血、支气管炎和肺气肿等。 减少烟气中的氧化氮类的有效方法是减少烟草中的硝酸盐含量，打孔滤嘴也可减少氧化氮类。,六、氰化氢 氰化氢是卷烟烟气中最具纤毛毒性的物质，它是几种呼吸酶 的非常活跃的抑制剂。 硝酸盐是烟气中氰化氢的主要前体。烟草的蛋白质和氨基酸对烟气中氰化氢的形成也起重要作用。含碳滤嘴、打孔滤嘴或带纵向气槽的滤嘴可选择性的降低烟气中氰化氢的含量。七、氨 烟叶中的硝酸盐和蛋白质都是烟气中氨和酰胺类的前体。硝酸盐及其形成的氧化氮类在燃烧锥内因还原反应而生成氨，或者与适当的中间物质反应产生酰胺类化合物。,第三节 吸烟自由基的研究 吸烟是一个复杂的物理化学过程，一支燃烧着的卷烟就像一座小化工厂，可产生数以千计的化合物，其中除了焦油和烟碱外，还包含大量的自由基。一、吸烟自由基及其性质 自由基是一些含有成单电子的原子（如CL.）或原子团(如R. 、RO.)。这些物质由于具有不成对电子，所以他们的化学性质都比较活泼，易与其他物质反应，从而得到或失去一个电子而形成稳定结构。 吸烟过程中产生的自由基大部分为吸烟粒相自由基，它们和焦油性质相似，主要是一些醌/半醌(Q/QH)自由基，还有少部分的稠环芳烃自由基、石墨碳和磷自由基。,吸烟气相中也含有大量的吸烟气相自由基。与粒相自由基不同，他们体积小，重量轻、稳定性差，主要成分是烷基自由基（R）和烷氧自由基（RO）。,二、吸烟自由基的危害 吸烟粒相自由基中的Q/QH自由基，可直接与细胞的DNA结合导致细胞转化，还可自身氧化生成一系列活性氧自由基,活性氧自由基可攻击细胞，引起细胞膜的损伤，从而引起一系列与吸烟有关的疾病。 吸烟气相自由基的反应性很强，可以直接进攻1-抗蛋白酶，并使其失去活性。患先天性1-抗蛋白酶缺陷的人，大多伴有肺气肿等疾病。,三、低焦油、低自由基卷烟的研制 建立起一套自由基清除方法，增加吸烟的安全性是十分必要的。北京卷烟厂进行了吸烟自由基清除方法和低自由基卷烟的研究工作，解决了自由基清除剂的在线添加方法。利用低焦油技术清除吸烟粒相自由基 吸烟粒相自由基富集在焦油中，可用降低焦油总量的方法减少。如优化卷烟配方、烟丝在线膨胀、烟草薄片以及激光打孔通风稀释等现代卷烟高新技术。添加中草药LMB抑制气相自由基 该技术产品的气相自由基生成量与同类不加LMB的产品相比降低11.5%，清除效果显著。,3添加气相自由基清除剂FRE 由于吸烟气相自由基具有较强的氧化性，添加还原剂可使其失活。这种FRE清除剂由纯天然原料制成，对人体无毒无害，对产品吸味无影响。性质比较稳定，对气相自由基的清除效果达到14%以上。4类胡萝卜素清除自由基 李从民研究表明自由基的浓度随类胡萝卜素的加入量增加而降低，添加量由0.05%增加到0.5%，自由基比对照降低5.76-12.95%，表明类胡萝卜素对焦油中的自由基有显著的活性。,第四节 烟草特有亚硝胺的研究 现在普遍认为，烟叶或烟气中含有3种类型的N-亚硝胺化合物，他们分别是挥发性N-亚硝胺（VNA），非挥发性N-亚硝胺(NVNA),烟草特有亚硝胺(TSNA )。它们是烟叶在调制、发酵和陈化期间以及在烟气吸入的瞬间在人体内形成的。其含量与烟叶中生物碱、硝酸盐、蛋白质、氨基酸的含量及工艺技术条件有关。,挥发性N-亚硝胺是简单的二烷基和低分子量的含氮杂环化合物亚硝基化而形成的。如N-亚硝基二甲基氨（NDMA ）、N-亚硝基甲基乙基胺(NEMA)、N-亚硝基二乙基胺(NDEA) N-亚硝基二丙基胺(NDPA)、N-亚硝基二丁基胺(NDBA)、哌啶(NPIP)、N-亚硝基吡咯烷(NPYP)、吗啉(NMOR)等。烟气中VNA的产生与烟叶硝酸盐含量有关。醋纤滤嘴对降低烟气中的VNA非常有效。 非挥发性N-亚硝胺是由氨基酸及其衍生物亚硝基化而形成的，主要有N-亚硝基脯氨酸和N-亚硝基-2-哌啶酸。,一、TSNA的结构及其前体物 烟草特有的N-亚硝胺（TSNA）从分子化学水平来看，是烟草生物碱和亚硝基反应生成的复合物。它们与亚硝化作用剂反应时，叔胺烟碱C-N键断裂，仲胺降烟碱、假木贼碱和新烟草碱N-H被N=O取代，形成TSNA。 为了对潜在致癌物烟草特有亚硝胺形成做出解释，科研人员在实验室内进行了烟碱和NaNO2反应的研究，仲胺亚硝化反应进行得很快，降烟碱生成N-亚硝基降烟碱（NNN）,新烟草碱生成N-亚硝基新烟草碱（NAT），假木贼碱生成N-亚硝基假木贼碱(NAB)。叔胺烟碱反应很慢，最后生成4-（N-甲基亚硝胺）-4-3-吡啶基）-1-丁醛(NNA)和4-（N-甲基亚硝胺）- 1-（3-吡啶基）-1-丁酮(NNK)以及N-亚硝基降烟碱(NNN)。,二、TSNA的形成 Hoffman研究认为：烟叶中有46%的NNN在燃吸过程中转移到烟气中，其余的被用于热解合成反应。说明烟气中的TSNA主要来源于烟叶。 许多研究表明，进入调制前的青烟不含TSNA，主要因为细胞内各类物质被细胞膜有效的隔离开来，尽管烟叶内有丰富的前体物质，但他们不能相聚而发生反应生成TSNA。随着烟叶水分的散失，细胞膜被破坏，膜的透性迅速增加，细胞内物质外渗，TSNA形成量增加。,三、TSNA的毒性1、TSNA对动物的致癌性 表2-16列出了TSNA的致癌性动物实验结果。它证实，TSNA不仅是强有力的器官特定致癌物，而且也是接触性致癌物。,2、TSNA与人类癌症的关系 TSNA中的多数在动物实验中已被证明是致癌的，但TSNA能否使人体致癌，目前尚无定论。虽然如此，仍可断言，TSNA具有诱发人体癌症的特征。TSNA与人体癌症之间的联系已被证实。 综上所述，动物实验已证明TSNA尤其NNN和NNK不仅是强有力的器官特定致癌物，而且也是接触性致癌物对人类的致癌作用尚需进一步实验查明，但是至少可以认为TSNA可能对吸烟者健康有慢性影响。另外，现在尚无可靠证据来证实或否定尼古丁有促进烟草烟气中其他致癌因素的作用。,四、TSNA的影响因素这些因素包括烟草类型、品种、栽培方法、调制技术、发酵和陈化、生物碱含量、微生物作用、焦油释放量、生产批组、通气等，其中烟草类型和品种是内在的决定性因素。1、烟草类型与TSNA 深色烟具有最高的TSNA含量，白肋烟次之，烤烟较低，香料烟最低。,2栽培、调制、陈化与TSNA 随着施氮数量的增加，烟草生物碱和TSNA亦增加；栽培密度也影响NO2、NO3形成，从而影响TSNA产生量；烟叶成熟度影响烟叶生物碱、NO2、NO3生成量和细胞膜的透性，这无疑将改变烟叶的TSNA水平。 烟叶采收调制影响烟叶调制过程中的水分变化，从而影响细胞膜的透性，最终影响TSNA。Chamberlain研究得出，无论烘烤或晾制，晾烟的TSNA总是高于烤烟。,3、生物碱与TSNADjordjevic的研究结果表明，烟碱含量高的品种积累高的TSNA ，但TSNA含量与品种的硝酸盐含量没有相关性。4、硝酸盐与TSNA 相比较，烟碱含量和组成比例对调制后白肋烟中TSNA的形成比硝态氮含量的影响大。但是，试验表明亚硝酸盐与TSNA之间有显著相关。,5.焦油释放量与TSNAB.Spiegelhalder等人得分析结果表明：在高焦油量（15-19.9）和很高焦油量（20或更多）两组，卷烟有很高或很低的TSNA释放量；在很低至中等焦油各组中，有低的和高的以至很高的TSNA得率，甚至在很低焦油释放量的卷烟组TSNA得率比大部分中等焦油组卷烟还高些。可见卷烟焦油释放量与卷烟主流烟气中TSNA的浓度间并无联系，焦油释放量并不是烟气致癌潜力的充分标志。,6.微生物与TSNA 微生物在调制过程中影响NO2的积累，进而可能改变TSNA的形成和积累。 根据Greene Calwell的报道，变黄中期微生物系统的群集增加，并认为微生物的增加与亚硝酸盐的增加一起促进了TSNA的形成和积累。,四、减少烟草制品中TSNA的可能方法选择通过育种来改良和培育烟草生物碱含量低的和 亚硝酸盐清除剂含量较高的新的基因型品种。青烟叶中含有生成TSNA的前提物生物碱和硝酸盐， 通过控制氮肥和适熟采收来减少烟叶中的TSNA。喷施可降低TSNA的化学药剂，如维生素C和维生素 （生育酚），制定降低TSNA含量的调制最佳工 艺程序，包括均质烟叶调制。选择最佳的烟叶贮存、发酵和陈化条件。,第五节烟草焦油中有害成分的研究,一、烟草焦油的生成及其性状 在吸烟时，烟草被点燃，局部温度可以达到600-900，这也是烟草焦油稠环芳烃生成的重要条件。在吸烟过程中，卷烟中的烟丝基本上是在供氧不足的条件下燃烧的，这是生成稠环芳烃的另外一个重要条件。因此可以概括的说，烟草焦油及其中稠环芳烃的是烟草有机物在高温缺氧条件下不完全燃烧的产物。,吸烟生成的稠环芳烃的量不仅与烟草的化学组成有关，而且与局部点燃的温度也有很密切的关系。 吸烟时进入口腔的烟气温度，据研究，烟气温度对吸烟致癌有一定的促进作用。 烟草焦油的产生量与吸烟频率有一定的关系，单位时间内吸的次数越多，焦油的生成量越多。 此外，焦油的生成量也与卷烟的长度有关。,二.烟草焦油中的稠环芳烃 烟草苯并芘的含量为36ug/kg。 烟草焦油中的稠环芳烃，种类在150种以上，其中有致癌的约有10种，重要的有苯并芘、二苯并蒽、及杂环化合物等。他们占焦油量的0.6%左右，其中0.2%是致癌物质，0.4%是促癌物质。而烟草中的99.4%是无害的。 烟草焦油中的稠环芳烃的含量随烟草的种类而异。斗烟焦油中的稠环芳烃含量最高。,三、烟草焦油中其他有害成分 据研究，目前被认为与致癌有关的其他重要成分还有两大类：酚类和有机酸类。 酚类化合物本身没有致癌作用,但具有明显的促癌作用。,烟草中的有机酸中类是很多的，据分析有40-50种，但是烟草焦油中能检测出来的主要是挥发性酸，如乙酸、丙酸及甲酸等，存在于烟草中的挥发性酸，则含量很少。有机酸在致癌过程中起着促癌剂的作用。,第六节 稠环芳烃的致癌性研究,一、稠环芳烃的生成 稠环芳烃的生成与有机物在高温、缺氧的条件下不