思诺思脑卒中患者的失眠治疗

脑卒中患者的失眠治疗,目 录,卒中患者睡眠障碍高发，严重影响预后，而失眠是最常见的睡眠障碍症状，还未得到足够重视,脑卒中患者的睡眠障碍：你还未注意到的危险杀手,1. Leppvuori A et al. Cerebrovasc Dis. 2002;14(2):90-7. 2. Pasic Z et al. Med Arh. 2011;65(4):225-7. 3. 张晓玲等.中华神经科杂志. 2005;38(5):324-5. 4. 孙阳等. 中国医学会国际行为医学大会论文. 192-5. 5. Ohayon MM et al. Sleep Med. 2012 Jan;13(1):52-7.,50%以上的卒中患者存在睡眠障碍,张晓玲等3n=522,孙阳等4n=526,Pasic et al2n=200,Leppvuori et al1n=277,已有大量小样本试验表明卒中患者睡眠障碍高发，远高于一般人群的睡眠不适率(26.2%)5。Pasic及孙阳的研究综合讨论卒中患者多种睡眠障碍的发生情况，包括失眠、睡眠呼吸暂停、打鼾等；Leppvuori及张晓玲的研究则针对卒中患者的失眠状况。当前缺乏大样本的流行病学数据，卒中患者的睡眠问题还未得到足够的重视1。,卒中患者睡眠障碍发生率 (%),Wu MP et al. Stroke. 2014 May;45(5):1349-54.,失眠患者卒中患病风险比非失眠者高54%,失眠组患卒中入院风险 IRR 95% CI,一项纳入21,438名失眠患者和64,314名非失眠者的长达四年的回顾性队列研究。人群数据来源于台湾健康保险数据库。采用国际医学操作分类(第九次修订) ICD-9-CM定义失眠及卒中，并排除睡眠呼吸暂停患者。所有试验者试验开始前均未被诊断为卒中、睡眠呼吸暂停和失眠。主要结局指标为第一次卒中急性发作入院治疗。结果显示：失眠患者的卒中患病风险比非失眠者高54%(IRR=1.85；矫正风险比HR=1.54；95% CI 1.38-1.72)。其中18到34岁组的卒中患病风险最高(IRR=8.06)。,IRR：发生率比（失眠患者较非失眠者患有卒中的相对风险）,p=0.0268,p=0.0002,p0.0001,p0.0001,p0.0001,Abdulrakeeb Abdu Saeed Alhakimy.中山大学学报（医学科学版）.2010;31(5):681-4,96.,睡眠障碍导致卒中预后不良，影响日常生活能力,一项纳入84例急性卒中患者的观察性研究，入选患者卒中发病前无睡眠障碍、焦虑抑郁障碍等精神病史。对照55例正常者比较睡眠差异。同时比较卒中患者中，按照PSQI（匹兹堡睡眠质量指数）进行是否存在睡眠障碍的分组，分别采用NIHSS（NIH卒中量表）和BI（巴瑟尔指数）评价睡眠障碍的存在对卒中预后和日常生活能力的影响。存在睡眠障碍的卒中患者 ，日常生活能力更低，神经功能缺损更明显。,评分值,p0.001,p0.001,袁永生等. 中国全科杂志. 2010;23:2574-5.,按需使用镇静安眠药可有效改善卒中患者的睡眠质量,一项纳入80名卒中失眠患者的随机双盲对照试验。两组均给予镇静安眠药，观察组按需给予，对照组为连续给药，治疗4周。采用PSQI评估睡眠质量，同时记录睡眠潜伏期、睡眠总时长及睡眠中觉醒次数。相比基线，观察组及对照组的睡眠潜伏期显著减少，睡眠总时长显著延长，睡眠中觉醒次数显著减少，睡眠质量明显改善。使用镇静安眠药按需治疗及连续使用均能显著改善睡眠质量。,p0.01,p0.01,PSQI得分,杨亚娟等. 解放军护理杂志. 2008;25(1A):16-8.,睡眠改善即能有效提高卒中患者的生活质量,p0.05,一项纳入70名卒中失眠患者的随机双盲对照试验。两组均给予康复训练及安眠药物。教育组增加卒中及睡眠健康教育，包括安眠药的正确使用方法，睡眠卫生及睡眠行为干预等。采用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)衡量睡眠改善程度，生存治疗评定表(QOL)评价生存质量，巴瑟尔指数(BI)评价日常生活能力。教育组睡眠质量显著改善，同时伴随生活质量和日常生活能力的提高，并显著减少住院天数和住院费用。积极改善睡眠状态能有效提高卒中患者的生活质量。,失眠日间过度睡眠病态睡眠呼吸紊乱中枢性睡眠呼吸暂停综合征（CSAS）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）抑郁（PSD）或焦虑（PSA）性睡眠失调疼痛性睡眠异常二便失禁性睡眠紊乱排汗异常性睡眠失调,谌剑飞.中西医结合心脑血管病杂志. 2009;7(11):1292-5.,卒中患者睡眠障碍表现种类繁多,AASM（美国睡眠医学会）指出：失眠是大众人群中最常见的睡眠障碍类型。失眠也是医疗实践中最常遇见的睡眠障碍问题。,Schutte-Rodin S et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504.,失眠仍是最常见的睡眠障碍症状,人人都可能失眠：宽泛定义下的简单疾病种种“罪证”：卒中患者苦不堪言的失眠症状失眠：卒中患者病灶和心情变化的风向标,脑卒中患者的失眠：当复杂病因邂逅复杂症状,失眠是一种入睡困难、睡眠维持困难、早醒的睡眠不适状态，并损害日间正常表现和主体功能的”24小时”失调。 2,失眠通常指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。1,失眠是一种主观的感受，其包括：适宜条件下的入睡困难、总睡眠时间不足、睡眠维持困难、睡眠质量差，并导致某些日间行为损害。3,1. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40. 2. Wilson SJ et al. J Psychopharmacol. 2010 Nov;24(11):1577-601. 3. Schutte-Rodin S et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504.,失眠：影响你的日夜表现,谌剑飞.中西医结合心脑血管病杂志. 2009;7(11):1292-5.,卒中合并失眠患者的临床表现,1.谌剑飞.中西医结合心脑血管病杂志. 2009;7(11):1292-5. 2.孙阳等. 中国医学会国际行为医学大会论文. 192-5. 3. 王娇.河北医科大学学位论文. 2012.,卒中患者失眠：警惕器质性病变,针对卒中后患者失眠的原因，目前仍没有一个一致的结论。参与到睡眠中的解剖部位包括：额叶底部、眶部皮质、视交叉上核、中脑盖部巨细胞区、蓝斑、缝际核、延髓网状结构抑制区及上行网状系统等。卒中发作导致这些部位的病变，都有可能导致失眠。,1. Angelelli P et al. Acta Psychiatr Scand 2004: 110: 5563. 2. 李踔等. 中国康复理论与实践. 2005;11(1):25-7. 3.张晓玲等.中华神经科杂志. 2005;38(5)324-5.,卒中患者的抑郁及心理因素导致失眠,卒中后患者神经精神性症状发生率 (%),卒中患者多产生抑郁、焦虑等情绪，失眠为这类神经精神症状的前期及一般表现（PSD&PSA）。卒中后抑郁的产生常与卒中后中枢神经递质（5-HT等）含量下降及因可能存在的肢体瘫痪、日常生活能力下降、自我价值感降低、心理负担加重的焦虑、恐惧、抑郁等消极情绪有关。而失眠又能进一步加重抑郁情绪。,1.张晓玲等.中华神经科杂志. 2005;38(5)324-5. 2.李踔等. 中国康复理论与实践. 2005;11(1):25-7. 3.孙阳等. 中国医学会国际行为医学大会论文. 192-5.,卒中、抑郁/焦虑、失眠的危险齿轮,卒中患者易失眠并产生抑郁、焦虑情绪长期失眠易并发抑郁、焦虑或其他影响睡眠的症状1失眠及抑郁焦虑情绪易导致卒中预后不良2,3,失眠为患者的一种主观感受，症状评判标准不一，同时多存在症状反复及变化，客观评估及诊断存在一定的困难,失眠评估易受主观因素影响，客观诊断难度大,失眠主观症状疾病的客观评估病史采集：判断的框架和第一步量表评估：简单易行的快捷途径客观评估：共病排查的可靠手段,病史、量表、仪器主观症状的客观评估,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40;,失眠的病史采集：失眠诊断第一步,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,失眠状况的量表评估：分数评定，几分钟完成失眠等级划分,睡眠质量评估量表PSQI 匹兹堡睡眠质量指数日间思睡评估量表ESS Epworth思睡量表其他辅助评估量表Beck抑郁量表疲劳严重程度量表生活质量问卷（SF-36）睡眠信念和态度问卷ISI 失眠严重程度指数,/content.asp?id=1484&subid=2316,PSQI：睡眠质量评估的简单工具,PSQI(匹兹堡睡眠质量指数)主要包括九个大问题，受测试者根据每项失眠的程度进行打分，最终从睡眠质量(题目6)、入睡时间(题目2/5a)、睡眠时间(题目4)、失眠效率(题目1/3/4)、睡眠障碍(题目5b-5j)、催眠药物(题目7)、时间功能障碍(题目8/9)七个方面进行睡眠评估。,Bastien CH et al. Sleep Med. 2001 Jul;2(4):297-307.,ISI：失眠严重程度评估的简单工具,ISI(失眠严重程度指数)的分数为以上7个问题的总得分。0-7：无临床上显著的失眠症； 8-14：阈下失眠； 15-21：临床失眠症(中重度)22-28：临床失眠症(重度),1. Johns MW. Sleep. 1991 Dec;14(6):540-5. 2. Omachi TA. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Nov;63 Suppl 11:S287-96.,ESS：日间行为评估的简单工具,0：不会打瞌睡；1：打瞌睡可能性很小；2：打瞌睡可能性中等；3：很有可能打瞌睡,ESS(Epworth思睡量表)的分数为以上8个场景打分的总和。7-8分为平均值。当分值高于10分时即可认为存在日间行为异常。,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,失眠状况的客观评价工具：更严重共病排查,脑卒中患者合并失眠仍可参照常规失眠治疗方案失眠治疗的目标：改善睡眠治疗恢复日间功能减少共病及药物副作用风险药物干预仍占据失眠治疗的主导地位Non-BZDs失眠患者的常规药物治疗首选行为+认知干预失眠患者的常规非药物治疗治疗失眠，更有益卒中脑卒中患者合并失眠的特异性药物治疗讨论,1. 谌剑飞.中西医结合心脑血管病杂志. 2009;7(11):1292-5. 2.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,脑卒中患者的失眠治疗：等待摸索的新课题,原发疾病干预及治疗手术、介入、溶栓等卒中二级预防日常康复失眠治疗镇静安眠药：唑吡坦、佐匹克隆、艾司唑仑等睡眠健康教育：睡眠卫生、睡眠行为干预等其他可能的共病治疗：文拉法辛、氟西汀等/持续正压气道通气,1.谌剑飞.中西医结合心脑血管病杂志. 2009;7(11):1292-5. 2.袁永生等. 中国全科杂志. 2010;23:2574-5. 3.张莉莉等. 海峡药学. 2012:24(02):199-200. 4.杨亚娟等. 解放军护理杂志. 2008;25(1A):16-8.,卒中合并失眠的干预手段及现状,当前卒中合并失眠治疗无统一规范，存在大量干预手段，应用于临床当中,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,常规失眠治疗流程：标准化的治疗方案,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,常规失眠的治疗目标及原则,治疗原则：1. 失眠的干预措施主要包括药物治疗和非药物治疗 2. 急性失眠患者宜早期应用药物治疗，亚急性或慢性失眠患者，药物治疗同时应辅以心理行为治疗3. 药物干预仍然占据失眠治疗的主导地位4. 药物治疗的关键在于把握获益与风险的平衡,1. Schutte-Rodin S et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504. 2.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,中美失眠管理指南的治疗推荐概览,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,认知行为治疗（CBT-I）睡眠卫生教育,认知+行为干预：失眠患者的非药物治疗,松弛疗法刺激控制疗法睡眠限制疗法,对于亚急性或慢性失眠患者，在应用药物治疗的同时应当辅以心理行为治疗,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,失眠患者的药物治疗是重点,药物治疗仍然占据失眠治疗的主导地位。具有催眠作用的药物种类繁多，但其中大部分不用于治疗失眠，因此失眠治疗药物主要为镇静安眠药及有催眠效果的抗抑郁药物。,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,失眠患者药物治疗的原则：平衡获益与风险,苯二氮类受体激动剂（BZRAs）BZDsnon-BZDs褪黑素和褪黑素受体激动剂临床应用尚无一致性结论，不宜作为失眠常规用药。抗抑郁药物,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,经典与创新：BZRAs失眠治疗的药物选择,中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40.,Non-BZDs：失眠治疗的首选用药,唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆均有大量的循证医学证据支撑其有效,Dolder CR et al. CNS Drugs. 2008;22(12):1021-36.,GABAA受体激动：BZRAs发挥作用的原因,GABAA是一种包括、三种亚基的五瓣花瓣状受体。BZRAs通过与GABAA受体的结合增加GABA与GABAA受体的亲和力，增加氯离子通道开放的频率，大量氯离子内流，使得神经元细胞膜超极化，兴奋性下降，引发睡眠。,Tsutsui S et al. J Int Med Res. 2001 May-Jun;29(3):163-77.,唑吡坦较佐匹克隆显著缩短睡眠潜伏期,p0.05,失眠症状改善程度 (%),一项纳入479名失眠患者的双盲随机对照研究，分别给予唑吡坦(n=231)和佐匹克隆(n=248)进行为期14天的药物治疗，分别有32名和45名患者在试验结束前停药。终点为改良版的临床总体印象(CGI)量表2评分及睡眠潜伏期(15 min)。并在结束后进行一周的随访观察睡眠反跳状况。整体治疗效果，唑吡坦略优于佐匹克隆，但并不显著(p0.05)。唑吡坦可以显著缩短睡眠潜伏期的时间。,p=0.04,Dndar Y et al. Health Technol Assess. 2004 Jun;8(24):iii-x, 1-125.,改善睡眠质量：唑吡坦优于扎来普隆,一项综合已有六项唑吡坦与扎来普隆头对头比较的综述：综合其中有明确统计结果的三项疗效比较研究。三项试验均分别给予唑吡坦和扎来普隆治疗四周，并以睡眠质量改善程度作为试验的终点。结果显示，唑吡坦治疗效果显著优于扎来普隆（ORs 0.51-0.87，CI=95%，p=0.003）。,李素芳等. 中国神经精神疾病杂志. 2008;34(5):303-5.,唑吡坦显著缩短睡眠潜伏期,一项纳入60名试验者的对照试验，测量3晚的基线值后，每夜睡前服用10mg的唑吡坦，并采用多导睡眠图（PSG）记录失眠患者的脑电波。使用唑吡坦后，失眠患者的睡眠效率显著提高，睡眠潜伏期显著缩短(p0.01)。,Lahmeyer H et al. Clin drug invest. 1997;13(3):134-44.,持续使用唑吡坦4周，睡眠总时间延长,p4小时的身体机动性。4,与BZARs结合的GABAA受体亚基主要分为1、2、3、5四种亚型,Dolder CR et al. CNS Drugs. 2008;22(12):1021-36.,GABAA受体的非选择性作用：BZARs引发不良反应的原因,1镇静安眠,2抗焦虑,3肌肉松弛,5认知记忆障碍,唑吡坦，扎来普隆：选择性作用于1，不良反应更少，更安全,佐匹克隆、BZDs：作用于所有GABA受体亚型,1. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中华神经科杂志. 2012;45(7):534-40. 2.Available at: /Drugs/DrugSafety/ucm397260.html,唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆新一代镇静安眠药的不良反应比较,0：无影响；+：轻度后果；+：中度后果,Non-BZDs较传统的BZDs的疗效及不良反应控制有了一定的提升。其中，唑吡坦及佐匹克隆的不良反应研究数据更为充分。针对右佐匹克隆的不良反应分析较少，但根据FDA2014年5月15日发布的警告，右佐匹克隆可能引起11小时后的驾驶、记忆及协调相关日间功能损伤。2,Tsutsui S et al. J Int Med Res. 2001 May-Jun;29(3):163-77.,唑吡坦比佐匹克隆更少发生不良反应和停药反跳,p=0.004,一项纳入479名失眠患者的双盲随机对照研究，分别给予唑吡坦(n=231)和佐匹克隆(n=248)进行为期14天的药物治疗，分别有32名和45名患者在试验结束前停药。终点为改良版的临床总体印象(CGI)量表2评分及睡眠潜伏期(15 min)。并在结束后进行一周的随访观察睡眠反跳状况。唑吡坦不良反应及停药反跳发生率均显著小于佐匹克隆(p=0.004/p=0.005)。,发生率 (%),治疗失眠，更有益卒中康复脑卒中患者失眠的特异性药物治疗,脑卒中并发睡眠障碍患者的失眠药物治疗是否可以照搬常规失眠药物治疗？,ISC 2014 Abstract W MP41. /content/45/Suppl_1/AWMP41.short,动物实验：GABA信号调节可作为卒中治疗新策略，唑吡坦或能促进卒中康复,2014年国际卒中会议（ISC 2014）：卒中康复期增强GABA介导的突触抑制一种全新的卒中治疗策略。实验发现针对卒中后小鼠使用小剂量唑吡坦，能够增强5层椎体细胞的GABAA相位信号，并在不改变梗塞面积的情况下显著增加行为性康复的比例和幅度。这些数据显示，GABA信号调节可作为卒中治疗的全新治疗策略，唑吡坦具有促进卒中康复的可能性。,张莉莉等. 海峡药学. 2012:24(02):199-200.,使用唑吡坦能显著改善卒中患者的睡眠质量和日常生活能力,p0.01,一项纳入80名卒中后失眠患者的随机对照试验，随机分为对照组(仅给予常规神经内科治疗与护理)和治疗组(增加唑吡坦10mg或5mg)分别治疗一周，分别采用阿森斯失眠评定和Barthel指数评估患者失眠状况和日常生活能力。结果显示使用唑吡坦显著改善卒中患者的失眠问题和日常生活能力。,评分值,陈亮. 中国现代药物应用.2014;8(11):119-20.,使用唑吡坦可改善卒中合并失眠患者睡眠质量，改善卒中预后,评分值,*：p0. 05,一项纳入64名急性卒中后失眠患者的随机对照试验，随机分为对照组(仅给予常规神经内科治疗与护理)和治疗组(增加唑吡坦10mg或5mg)分别治疗一周，分别采用阿森斯失眠评定、NIHSS、Barthel指数评估患者失眠状况、神经功能缺损和日常生活能力。结果显示使用唑吡坦显著改善卒中患者的失眠问题、神经功能缺损程度和日常生活能力。,Nyakale NE et al. Arzneimittelforschung. 2010;60(4):177-81.,唑吡坦有益于包括卒中在内的脑损伤,TFES得分平均值,* TFES： Tinetti平衡与步态量表； *SPECT：单光子发射计算机断层成像术。,一项纳入23名脑损伤患者（包括12名卒中患者）的前瞻性研究，这些患者在脑损伤后至少6个月，并判定为神经系统残疾。使用唑吡坦进行两周的治疗。使用TFES及SPECT扫描评价脑损伤患者的行为及病理改善状况。 所有脑损伤患者及卒中患者TFES分别改善11.3%和15.1%，分别有43%和75%的患者经由SPECT判断其脑损伤有所改善。,季建林等. 中华医学杂志. 20