第6节-混悬剂.ppt

第六节混悬剂 混悬剂 suspensions 系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系 分散相的微粒大小一般在0 5 10 m之间 小者可为0 1 m 有的可达50 m或更大 分散介质多为水 也可用植物油等 混悬剂属于热力学不稳定的粗分散系 干混悬剂 它是按混悬剂的要求将难溶性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物 临用前加水振摇 即可迅速分散成混悬剂 制备混悬剂的条件 难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时 药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时 为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等 都可设计成混悬剂 但为了安全起见 毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂 制备混悬剂的条件 混悬剂的质量要求 药物本身的化学性质应稳定 在使用或贮存期间含量应符合要求 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求 粒子的沉降速度应缓慢 沉降后不应有结块现象 轻摇后应迅速均匀分散 应有一定的粘度 外用混悬剂应容易涂布 混悬剂的质量要求 二 混悬剂的物理稳定性 混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降 因微粒多在10 m以下 分散度较高 粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势 所以混悬剂既是动力学不稳定体系 也是热力学不稳定体系 一 混悬粒子的沉降速度 二 微粒的荷电与水化 三 絮凝与反絮凝 四 结晶增长与转型 五 分散相的浓度和温度 一 混悬粒子的沉降速度 混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差 如药物的密度大于分散介质密度 在重力作用下 静置时会发生沉降 相反则上浮 其沉降速度可用Stoke s定律描述 Stoke s定律 式中 V 沉降速度 cm s r 微粒半径 cm 1 微粒的密度 g ml 2 分散介质的密度 g ml g 重力加速度 cm s2 分散介质的粘度 泊 g cm s 混悬粒子的沉降速度 由Stoke s沉降速度定律可知 微粒沉降速度与微粒半径平方 微粒与分散介质的密度差成正比 与分散介质的粘度成反比 混悬剂中微粒沉降速度愈大 动力稳定性愈小 混悬粒子的沉降速度 按Stoke s定律使用要求 混悬剂中的微粒浓度应在2g 100ml以下 实际上大多数混悬剂含药物微粒浓度都在2g 100ml以上 加之微粒荷电 在沉降过程中微粒间产生相互作用 阻碍了微粒的沉降 因此 使用Stoke 律计算的沉降速度 要比实际沉降速度大的多 为增加混悬剂的稳定性 降低沉降速度 最有效的方法是减小微粒半径 在一定条件下 r值减小至1 2 V值可降至1 4 但r值不能太小 否则会增加其热力学不稳定性 混悬粒子的沉降速度 另一种方法就是向混悬剂中加入高分子助悬剂 在增加介质粘度的同时 也减小了微粒与分散介质间的密度差 同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性 理论上降低 1 2 近于零 可获得V值最小的混悬剂 但实际上很难做到 混悬剂中微粒沉降有两种情况 一种是自由沉降 即大的微粒先沉降 小的微粒后沉降 小粒子填于大粒子之间 结成相当牢固的块状物 振摇不易再分散 自由沉降没有明显的沉降面 另一种是絮凝沉降 即数个微粒聚集在一起沉降 沉降物比较疏松 经振摇可恢复为均匀的混悬剂 絮凝沉降有明显的沉降面 混悬粒子的沉降速度 二 微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介质中的离子而荷电 具有双电层结构 即有 电势 由于微粒表面荷电 水分子可在微粒周围形成水化膜 水化作用的强弱随双电层的厚度而改变 微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互凝结 使混悬剂稳定 电解质的加入会影响混悬剂的聚集稳定性并产生絮凝 疏水性药物混悬剂对电解质更敏感 亲水性药物混悬剂受电解质的影响较小 微粒的荷电与水化 三 絮凝与反絮凝 flocculationanddeflocculation 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积 微粒具有很高的表面自由能 这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势 表面自由能的改变可用下式表示 F S L A式中 F 表面自由能的改变值 A 微粒总表面积的改变值 S L 固液界面张力 絮凝 若通过降低 A来降低微粒的表面自由能 F 就意味着微粒间要有一定的聚集 但由于微粒荷电 电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集 因此只有加入适当的电解质 使 电势降低 以减小微粒间的电荷的排斥力 电势降低到一定程度后 混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体 使混悬剂处于稳定状态 混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝 flocculation 加入的电解质称为絮凝剂 为了得到稳定的混悬剂 一般应控制 电势在20 25mV范围内 使其恰好能产生絮凝作用 絮凝 反絮凝 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质 使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝 加入的电解质称为反絮凝剂 反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同 表2 5絮凝与反絮凝混悬剂的沉降性质 图2 1混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线 四 结晶增长与转化 混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致 混悬剂在放置过程中 微粒的大小与数量在不断变化 即小的微粒数目不断减少 大的微粒不断增大 使微粒的沉降速度加快 结果必然影响混悬剂的稳定性 药物溶解度与微粒大小有关 当药物微粒小于0 1 m时 药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度 这一规律可以用OstwaldFreundlich方程式表示 OstwaldFreundlich方程式 式中 S1 半径为r1的药物粒子的溶解度 S2 半径为r2的药物粒子的溶解度 固体溶质与溶剂间的表面张力 固体药物的密度M 分子量 R 气体常数 T 绝对温度 由上式可知 当药物微粒小于0 1 m时 小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大 致使混悬剂在贮存过程中 小微粒逐渐溶解变得愈来愈小 因混悬剂中的溶液是饱和溶液 大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大 沉降速度加快 微粒沉降到容器底部后紧密排列 底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧 使沉降的微粒结饼成块 振摇时难以再分散 结晶增长与转化 自然界中许多有机药物存在多晶型 如无味氯霉素就有4种晶型 A B C与无定型 多晶型药物制备混悬剂时 由于外界因素影响 特别是温度的变化 可加速晶型之间的转化如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型 导致混悬剂中析出大颗粒沉淀 并可能降低疗效 结晶增长与转化 因此 在制备混悬剂时 不仅要考虑微粒的粒径 还应考虑其粒度分布 其分布范围愈窄愈好 对有多晶型的药物 应选用较稳定的亚稳定型或稳定型 尽量避免用研磨法减小粒径 向混悬剂中加入适量的亲水胶 如阿拉伯胶 甲基纤维素等 或表面活性剂 如聚山梨酯80等 能够延缓或防止微粒增大 如向无味氯霉素混悬剂中加入聚山梨酯80 可增加其稳定性 混悬剂 三 混悬剂的稳定剂 一 助悬剂 二 润湿剂 三 絮凝剂和反絮凝剂 一 助悬剂 suspendingagents 助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂 助悬剂还能被微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜 防止微粒聚集和晶型转化 常用的助悬剂1 低分子助悬剂2 高分子助悬剂3 硅酸盐类4 触变胶 1 低分子助悬剂 常用的有甘油 糖浆及山梨醇等 可增加分散介质的粘度 也可增加微粒的亲水性 甘油多用于外用制剂 亲水性药物的混悬剂可少加 对疏水性药物应酌情多加 糖浆 山梨醇主要用于内服制剂 兼有矫味作用 2 高分子助悬剂 天然高分子助悬剂 半合成或合成高分子助悬剂 天然高分子助悬剂 西黄蓍胶用量为0 5 1 稳定的pH值为4 7 5 本品水溶液为假塑性流体 粘度大 是一种既可内服也可外用的助悬剂 阿拉伯胶常用量为5 15 稳定的pH值为3 9 因其粘度低 常与西黄蓍胶合用 本品只能作内服混悬剂的助悬剂 海藻酸钠用量为0 5 粘度最大时的pH值为5 9 本品加热不能超过60 否则粘度下降 也不能与重金属配伍 其它助悬剂有植物多糖类如白芨胶 果胶 琼脂 角叉菜胶 脱乙酰甲壳素等 主要用于内服混悬剂 天然高分子助悬剂 半合成或合成高分子助悬剂 甲基纤维素 MC 用量为0 1 1 稳定的pH值为3 11 可与多种离子型化合物配伍 但与鞣质和盐酸有配伍变化 另外 本品水溶液加热温度高于50 时析出沉淀 冷后又恢复成溶液 羧甲基纤维素钠 CMC Na 用量多为1 稳定的pH值为5 10 本品是阴离子化合物 因此与多价阳离子如三氯化铁 硫酸铝等不能配伍 其它如卡波普 聚维酮 PVP 聚乙烯醇 PVA 葡聚糖 丙烯酸钠等亦可作为助悬剂 此类助悬剂大多数性质稳定 但应注意某些助悬剂能与药物或其它附加剂有配伍变化 半合成或合成高分子助悬剂 3 硅酸盐类 常用的有硅皂土 膨润土 bentonite 硅酸镁铝 硅酸铝等 这些物质不溶于水或酸 但在水中可膨胀 吸水可达自身重量12倍 形成高粘度并具有触变性和假塑性的凝胶 硅皂土为外用助悬剂 常用浓度为2 3 pH值 7时 膨胀性更大 粘度更高 助悬效果更好 4 触变胶 触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系 振摇可使它从凝胶变成溶胶有利于混悬剂的使用 静置后又由溶胶变成凝胶 防止微粒沉降 触变胶作助悬剂可使混悬剂中微粒稳定地分散在分散介质中 不合并 不沉淀 例如2 单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶 皂土 硅酸镁铝在水中也可形成触变胶 二 润湿剂 wettingagents 润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性 以产生较好的分散效果的附加剂 包括 1 表面活性剂类 2 溶剂类 1 表面活性剂类 常作为润湿剂的是HLB值在7 11之间的表面活性剂 表面活性剂能降低药物微粒与分散介质之间的界面张力和接触角 使药物微粒易于润湿 常用的润湿剂是聚山梨酯类 聚氧乙烯脂肪醇醚类 聚氧乙烯蓖麻油类 磷脂类 泊洛沙姆等 用量为0 05 0 5 此类润湿剂的缺点是振摇后产生较多的泡沫 2 溶剂类 常用的有乙醇 甘油等能与水混溶的溶剂 能渗入疏松粉末聚集体中 置换微粒表面和空隙中的空气 使微粒润湿 但润湿作用不如表面活性剂类 三 絮凝剂和反絮凝剂 向混悬剂中加入适量的无机电解质 使混悬剂微粒的电位降低至一定程度 控制在20 25mV 使混悬剂产生絮凝 加入的电解质称为絮凝剂 flocculatingagents 加入电解质使 电位增加 防止发生絮凝 起这种作用的电解质称为反絮凝剂 deflocculatingagents 絮凝剂和反絮凝剂 制备混悬剂时常需加入絮凝剂 使混悬剂处于絮凝状态 以增加混悬剂的稳定性 同一种电解质因用量不同 在混悬剂中可以作絮凝剂 也可以作反絮凝剂 常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐 枸橼酸氢盐 酒石酸盐 酒石酸氢盐 磷酸盐及氯化物 AlCl3 等 絮凝剂或反絮凝剂的使用有时较复杂 其种类 性能 用量 混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对它们的使用有很大的影响 应在试验的基础上加以选择 四 混悬剂的制备 一 混悬剂的制备工艺1 分散法2 凝聚法 1 物理凝聚法 2 化学凝聚法 1 分散法 是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒 分散于分散介质中制成混悬剂的方法 称为分散法 分散法制备混悬剂时 可根据药物的亲水性 硬度等选用不同方法 对于亲水性药物 如氧化锌 炉甘石 碱式硝酸铋 碱式碳酸铋 碳酸钙 碳酸镁 磺胺类等 一般先将药物粉碎到一定程度 再加处方中的液体适量研磨至适宜的分散度 最后加入处方中的剩余液体至全量 药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨 这种方法称为加液研磨 加液研磨时 液体渗入微粒的裂缝中降低其硬度 使药物粉碎得更细 微粒可达到0 1 5 m 而干磨所得的微粒只能达5 50 m 加液量通常1份药物加0 4 0 6份液体 能产生最大的分散效果 加液研磨可使用处方中的液体 如蒸馏水 糖浆 甘油 液体石蜡等 疏水性药物如硫磺 无味氯霉素等制备混悬剂时 药物与水的接触面大于90 加之药物表面吸附有空气 当药物细粉遇水后 不能被水润湿 应先将其与润湿剂研磨 再与其它液体研磨 最后加其余的液体至全量 对于一些质硬或贵重药物可采用 水飞法 即将药物加适量的水研磨至细 再加入大量水搅拌 静置 倾出上层液体 残留的粗粒再加水研磨 如此反复 直至符合混悬剂的分散度为止 将上清液静置 收集其沉淀物 混悬于分散介质中即得 水飞法 可使药物粉碎到极细的程度 2 凝聚法 通过物理或化学过程 使分子或离子状态的药物凝聚成不溶性的微粒 再制成混悬剂 1 物理凝聚法 主要指微粒结晶法 选择适当的溶剂 将药物制成热饱和溶液 在急速搅拌下加入另一种不同性质的冷溶剂中 使药物快速结晶 可得到10 m以下的微粒占80 90 的沉淀物 将沉淀物混悬于分散介质中即得到混悬剂 本法制得的微粒大小是否符合要求 关键在药物结晶时如何选择一个适宜的过饱和度 该过饱和度受药物量 溶剂量 温度 搅拌速度 加入速度等多种因素的影响 应通过实验才能得到适当粒度 重现性好的结晶条件 2 化学凝聚法 是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒 混悬于分散介质中制成混悬剂 为了得到较细的微粒 其化学反应应在稀溶液中进行 同时应急速搅拌 如氢氧化铝凝胶 磺胺嘧啶混悬剂等用此法制备 化学凝聚法现已少用 五 混悬剂的质量评定 一 微粒大小测定 二 沉降体积比测定 三 絮凝度测定 四 重新分散实验 五 电位测定 六 流变学测定 一 微粒大小测定 混悬剂中微粒大小及其分布不仅关系到混悬剂的质量和稳定性 也会影响混悬剂的药效和生物利用度 所以测定混悬剂中微粒大小及其分布 是评定混悬剂质量的重要指标 隔一定时间测定粒子大小以分析粒径及粒度分布的变化 可大概预测混悬剂的稳定性 常用于测定混悬剂粒子大小的方法有显微镜法 库尔特计数法 浊度法 光散射法 漫反射法等 二 沉降体积比测定 沉降体积比 sedimentationratio 是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比 测定方法 除另有规定外 用具塞量筒量盛供试品50ml 密塞 用力振摇1分钟 记下混悬物的开始高度H0 静置3小时 记下混悬物的最终高度H 沉降体积比用F表示 式中 H0 混悬物的开始高度 H 混悬物的最终高度 F值在0 1之间 F值愈大 表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度 混悬剂愈稳定 口服混悬剂 包括干混悬剂 沉降体积比应不低于0 90 沉降体积比 沉降曲线 将一组混悬剂置相同直径的量器中 定时测定沉降物的高度H 以H H0对