NCCN卵巢癌指南简版

2015.2 NCCN 卵巢癌指南解读（包括输卵管癌和腹膜癌）,中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋,卵巢肿瘤组织学分类,包括良性、交界性及恶性肿瘤约2/3发生在育龄期接近80%为良性肿瘤约90%的恶性和交界性肿瘤发生于40岁以后,2,卵巢肿瘤组织来源,上皮性肿瘤：60%生殖细胞肿瘤：30%性索/间质肿瘤：8%转移性肿瘤：2%恶性肿瘤90%为上皮来源，高级别浆液性腺癌最常见,3,上皮癌新组织学分类,按照发病率高低，上皮癌主要分为5个类型，包括了98%的卵巢癌：高级别浆液性癌：70%子宫内膜样癌：10%透明细胞癌：10%粘液性癌：3-4%低级别浆液性癌：5%,4,手术治疗原则更新新增 预防性附件切除手术规范化疗原则和方案更新 新增 低剂量周疗联合化疗方案,2015版指南主要更新,大多数患者采用开腹手术，腹腔镜也可用于经选择的患者，进行手术分期和减瘤术，用于评估是否能够进行满意的减瘤术，评估复发病灶能否切除等，但必须由有经验的妇科肿瘤医生施行；儿童/年轻患者的手术原则与成人有所不同，保留生育功能者需进行全面的分期手术，但儿童期和青春期的早期生殖细胞肿瘤可不切除淋巴结；交界性肿瘤是否切除淋巴结不影响总生存率，但大网膜仍需切除并进行腹膜多点活检；复发患者二次减瘤术需满足下列条件：化疗结束一年以上、孤立病灶可以完整切除、无腹水。,手术治疗原则更新,腹腔化疗方案中紫杉醇静脉点滴的用法可选择超过3或24小时静滴；3小时输注方案更方便、更容易耐受且毒性较少。增加老年人低剂量周疗联合静脉化疗方案。新辅助化疗采用静脉化疗方案。儿童/年轻患者IA期和IB期未成熟畸胎瘤、IA期胚胎性肿瘤或IA期卵黄囊瘤可考虑观察或化疗。静脉或腹腔化疗并不能使低度恶性潜能肿瘤（交界性上皮性卵巢肿瘤）获益。但对于复发和有残留病灶病例还是推荐化疗。,化疗原则和方案更新,（一）总原则下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或二次减瘤术。术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。在经选择的患者，有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。如果腹腔镜减瘤术不理想，必须及时中转开腹。腹腔镜有助于评估初治和复发病人能否达到最大程度减瘤术；如果经评估不能达到满意的减瘤术，可以考虑新辅助化疗。推荐由妇科肿瘤医生完成手术。手术医生必须在手术记录详细记录初发和复发病灶累及的范围，术后残留病灶的数量、大小和位置，完整或不完整切除。,上皮性癌手术原则,进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）；切除子宫和双附件，手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂；需要保留生育功能的患者，在符合适应症的前提下可考虑行单侧附件切除术；切除大网膜；行主动脉旁淋巴结切除术时，需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平；盆腔淋巴结切除术包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织，最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。,（二）局限于卵巢或盆腔的初次手术步骤,肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径65岁和有合并症者的化疗,全面分期手术后的IA或IB期/G1，术后可仅观察。IA或IB期/G2术后可选择观察或化疗。IA或IB期/G3和IC期术后须化疗。I期推荐静脉化疗36疗程。II-IV期推荐68疗程，接受满意细胞减灭手术、残留肿瘤最大径1 cm的III期，推荐给予腹腔化疗。II期也可以腹腔化疗。,化疗指征,NCCN推荐的一线化疗方案除了贝伐单抗，其他方案都是一类证据,第1天：紫杉醇 135mg/m2 持续静脉滴注3小时或24小时 第2天：顺铂 75-100mg/m2 腹腔化疗(紫杉醇后)第8天：紫杉醇 60mg/m2 腹腔化疗每三周一疗程，共6疗程,1. 腹腔（IP）/静脉化疗（IV）方案,腹腔化疗源于GOG 172,对满意肿瘤减灭术的III期患者，IP方案对比IV方案能显著改善生存率IP方案比IV方案毒性更严重，但修改后方案后毒性明显减轻推荐顺铂选用75mg/m2,一线静脉化疗方案（1）紫杉醇+卡铂 3周疗（2）紫杉醇周疗+卡铂3周疗（3）低剂量紫杉醇+卡铂 周疗（4）多西紫杉醇+卡铂 3周疗（5）紫杉醇+卡铂+贝伐单抗,紫杉醇 175mg/m2 静脉滴注3小时卡铂 AUC 5-7 静脉滴注1小时每三周一疗程，共6疗程,2. 静脉化疗方案（1）经典3周疗方案,经典TC 3周疗方案注意事项,紫杉醇剂量为175mg/m2而不是135卡铂剂量2014 NCCN 推荐AUC 5-7.5，2015 NCCN 推荐AUC 5-6用药顺序一定是先用紫杉醇后用卡铂，一般一天打完，如不能耐受可第一天紫杉醇，第二天卡铂需严格规范预处理，预防紫杉醇过敏,紫杉醇 80mg/m2 静脉滴注1小时 第1，8，15天各一次卡铂 AUC 6 静脉滴注1小时每三周一疗程，共6疗程,2. 静脉化疗方案（2）剂量密集型紫杉醇周疗方案,总结,周疗比三周疗延长了晚期上皮性卵巢癌的长期PFS和OS周疗和三周疗对透明细胞癌和粘液性癌疗效均不佳,对 JGOG 3016 的讨论,周疗比三周疗延长了晚期上皮性卵巢癌的长期PFS和OS周疗和三周疗均对透明细胞癌和粘液性癌疗效不佳周疗疗效增加与紫杉醇每月总剂量增加有关周疗 80X3=240mg/m23周疗 180mg/m2周疗增加治疗次数，应用不便，但对于开展门诊化疗的医院来说是个不错的选择,紫杉醇 60mg/m2 静脉滴注 1 小时卡铂 AUC 2 IV 30min 每周1次共18周（1类）此方案主要适用于年老及一般状态不良者。,2. 静脉化疗方案（3）低剂量周疗联合方案,Lancet Oncol 2014; 15: 396405,Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial,MITO-7随机、多中心、非盲三期研究,P=0.66Lancet Oncol, 2014;15:396-405,不良反应,多西他赛 60-75mg/m2 静脉滴注1小时卡铂 AUC 5-6 静脉滴注1小时每三周一疗程，共6疗程,2. 静脉化疗方案（4）多西他赛联合方案,SCOTROC 研究结论,多西他赛方案和TC两方案疗效相当含多西紫杉醇方案血液学毒性较重，含紫杉醇方案神经系统毒性反应较重一般病例首选含紫杉醇方案，有神经系统疾病和糖尿病病史病例可选择含多西紫杉醇方案,在静脉化疗基础上增加贝伐单抗 7.5-15mg/kg静脉滴注30-90分钟,2. 静脉化疗方案（5）靶向治疗方案,TC+贝伐单抗,源于GOG 0218和ICON 7在TC方案基础上同时加贝伐单抗7.5-15mg/m2，之后巩固12-22疗程。短期延长PFSGOG 0218: 14.1 vs 10.3个月ICON 7 延长2.4个月推荐贝伐单抗等级为3类。,透明细胞癌的化疗方案紫杉醇+卡铂 vs 伊立替康+顺铂,JGOG/GCIG619例I-IV期，中位随访44.3个月2年 PSF(P=0.303), OS(P=0.486)结论：两方案疗效相当、耐受性良好，毒副反应不同（伊立替康消化道和粒细胞减少较明显）推荐：首选TC，备选CPT-P,2014 ASCO(5507),顺铂 vs.卡铂,上皮癌 新辅助化疗,有争议现点赞居多EORTC55971/CHORUS：不降低生存率降低手术难度减少手术并发症,Lancet 2015; 386: 24957Published Online May 20, 2015/10.1016/S0140-6736(14)62223-6,Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label,randomised, controlled, non-inferiority trial,结果,结论：新辅助化疗不降低疗效，但降低手术并发症,新辅助化疗注意事项,一般适用于3/4期，特别是伴有大量腹水、胸水者，不用于早期应由妇瘤科医生评估：影像学、腹腔镜化疗前需有恶性肿瘤证据最好组织学、至少细胞学NCCN推荐的一线静脉化疗均可用于新辅助化疗一般化疗3疗程后手术，术后再化疗3-5程,不完整分期手术指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、存在可能被切除的残留病灶根据肿瘤期别和分化程度确定后续处理。IA 或IB期，G1，可完成全面分期手术；IA 或IB期，G2，可选择：没有可疑病灶者，选择观察不化疗者须完成手术分期，选择化疗6 疗程者可不进行手术分期。有可疑病灶者须完成分期手术。IA 或IB 期，G3，或IC 期（G1G3），疑有残留病灶者须完成手术分期，无残留病灶者可化疗6疗程或完成手术分期。所有II-IV期，残留病灶可切除者行减瘤术。有无法切除残留病灶直接化疗68 疗程，也可先行36 疗程化疗，然后再行全面分期手术，术后再化疗。透明细胞癌均按G3处理。,手术分期不全面的处理,指临床完全缓解、仅CA-125水平上升、没有复发症状体征，盆腔检查和胸/腹/盆腔CT检查均未发现异常者。原来没化疗者，按新诊断病例处理，进行必要的影像学检查和细胞减灭术，然后按初治病例处理。原来已接受过化疗者，立即开始治疗并不能使患者获益，建议患者参与临床试验或暂时推迟治疗时间（观察）直到出现临床症状。可用他莫昔芬、其他激素类药物。,单纯CA-125水平升高的处理,复发性卵巢癌定义,指卵巢癌患者经过初治治疗达临床缓解后，出现病情进展。,临床缓解定义,临床症状、体征消失肿瘤标记物正常影像学无异常,卵巢癌一般治疗程序,第1-2年，每2-4个月复查第3年，每3-6个月复查第4年以后每年复查1次随访内容：全身体检和盆腔检查CA125或其他术前升高的肿瘤标记物最好做遗传风险评估血常规和其他必要的血液检查有指征者行胸/腹/盆腔CT,MRI.PET-CT检查有指征者胸部X线检查,如何随访？,复发分类1,按以前有没有过化疗进行分类,以前没有化疗者出现CA125升高或临床复发：选择必要的影像学检查，然后按初治卵巢癌处理，即二次减瘤术+化疗,以前有化疗者出现临床复发或单纯连续CA125升高：选择必要的影像学检查，然后按复发进行相应处理。,以前有化疗者的复发类型,未控：在化疗期间疾病进展、稳定或持续存在铂耐药：完全缓解停止化疗后6个月内出现复发或II-IV期出现PR铂敏感：完全缓解停止化疗后6个月后出现复发,未控的处理,可选择：参加临床试验支持或姑息治疗按复发治疗,铂耐药复发处理,，可选择：参加临床试验按复发治疗观察,铂敏感复发处理,，可选择：参加临床试验按复发治疗观察,复发的治疗策略,初次化疗结束后复发间隔大于12个月；病灶孤立可以完整切除；无腹水。鼓励病人参加临床试验。,复发患者手术适应症,怎么判断孤立可切除病灶？,妇检？PET-CT？腹腔镜？,推荐以铂类为基础的联合化疗。化疗方案包括（按字母顺序排列）：卡铂卡铂/多西他赛卡铂/吉西他滨卡铂/吉西他滨/贝伐单抗（2B）卡铂/多柔比星脂质体（1类）卡铂/紫杉醇（1类）卡铂/紫杉醇周疗顺铂顺铂/吉西他滨靶向：贝伐单抗，Olaparid,铂类敏感复发的化疗,难治性和铂耐药的治疗,换药：不含铂类或紫杉醇改变给药方式：如紫杉醇周疗加靶向药物：贝伐单抗、帕唑帕尼等试用其他疗法：腹腔热灌注等,首选非铂类单药：多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、多柔比星脂质体/贝伐单抗、紫杉醇周疗、紫杉醇周疗/贝伐单抗、托扑替康、托扑替康/贝伐单抗。Olaparid。其他可能有效单药：六甲密胺、卡培他滨、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、纳米紫杉醇（即白蛋白结合型紫杉醇）、培美曲塞和长春瑞滨。无法耐受化疗或化疗效果不佳者，使用他莫昔芬或阿那曲唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮等内分泌治疗。,铂类耐药病例的化疗,改变紫杉醇用法剂量密集型紫杉醇周疗方案,应用腹腔热灌注化疗,20世纪80年代提出了腹腔热灌注化疗（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy，HIPEC）的概念，起初用于原发或继发性腹膜癌，90年代后期，应用日益广泛。对HIPEC有效的肿瘤：腹膜间皮瘤、腹膜假粘液瘤、阑尾肿瘤、胃癌、结肠癌，是腹膜间皮瘤、腹膜假粘液瘤的标准治疗方法。美国腹膜恶性肿瘤学会(ASPSM)已针对腹膜转移性结直肠癌患者颁布了HIPEC应用指南。子宫内膜癌和卵巢癌可发生腹腔转移，HIPEC可能会增强子宫内膜癌和卵巢癌患者的化疗效果。,热量对细胞具有物理破坏作用，在43时可直接杀伤肿瘤细胞而不影响正常细胞；温度升高可提高化疗药物的穿透性，增加细胞内化疗药物浓度；温度升高时细胞对细胞毒性药物代谢率下降；细胞周围温度升高时，DNA双链交链、染色体异常的可能性增加；温度升高可破坏肿瘤细胞修复化疗药DNA损伤的机制，从而增强化疗效果（1+12）；肿瘤组织对温度改变更为敏感，HIPEC产生的破坏作用更为显著。,腹腔热灌注化疗作用机理,腹腔热灌注化疗临床应用,1980年，Spratt 最早设计并应用了腹腔热灌注装置，治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水减瘤术后腹腔灌注升温至42加化疗药每8天重复结果：CEA由126.5mg/ml降到22.6mg/ml，腹水消失，随访8个月未复发,提高10-15%晚期胃癌、大肠癌的5年生存率。提高50%的腹膜假性黏液瘤5年生存率。治疗恶性胸腹水有效率90%以上。,腹腔热灌注化疗在外科应用,复发性卵巢癌中使用HIPEC,与减灭术+化疗相比，使用减灭术+化疗+HIPEC可能改善患者的预后；法国开展的CHIPOR研究和意大利的HORSE研究（多中心RCT，在初次复发的卵巢癌中使用HIPEC），正在评估疗效。,HIPEC的效果取决于以下因素:,HIPEC应用注意事项,温度,药物,患者,42.543时HIPEC对化疗的强化效果最显著；常用4243，保证化疗效果又降低并发症的风险；,理想药物：高分子量、高血浆清除率、与HIPEC协同作用、溶解度低；报道：顺铂、丝裂霉素、卡铂、紫杉醇、奥沙利铂、多柔吡星、吉西他滨；其中顺铂和丝裂霉素效果较确切；,HIPEC作用下药物渗透深度2-3mm，残留病灶厚度应在1-2mm；复发患者应选择铂敏感性复发；ASPSM建议结肠癌腹膜转移患者估计中位生存时间至少30个月才考虑使用；,淋巴结切除术可能提高分期，但并不影响总体生存率。大网膜切除和腹膜多点活检可使近30%患者提高分期并可能影响预后。,交界性肿瘤,手术治疗,无生育要求者，行全面分期手术或标准卵巢癌细胞减灭术。有生育要求者：任何期别都可以在全面分期手术基础上保留子宫和健侧附件。双侧性肿瘤可行肿瘤剔除术，产后再手术。淋巴结切除术和大网膜切除术不会提高患者的生存率。,包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黄囊瘤（内胚窦瘤）好发于年轻女性，诊断时多为I期。使用博来霉素者应检测肺功能。85%。,恶性生殖细胞肿瘤,无生育要求者参照上皮癌方法行全面分期手术。有生育要求者任何期别的恶性生殖细胞肿瘤都可以保留生育功能，完成生育后可考虑接受根治性手术。I期的无性细胞瘤、I期G1未成熟畸胎瘤术后可仅随访。有以下高危因素：卵黄囊瘤；IIIV期无性细胞瘤；I期G23或IIIV期未成熟畸胎瘤等行34疗程BEP方案化疗