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文档简介
,天然药物化学(Natural Medicinal Chemistry),曲阜师范大学化学与化工学院讲课教师:李,所用教材天然药物化学十一五国家级规划教材主编 吴立军人民卫生出版社,相关课程:,1. 有机化学 / 无机化学 2. 分析化学(有机分析 / 仪器分析) 3. 有机化合物波谱分析 4. 其他学科 *注意:各门学科的相关性,天然药物化学是需要多学科的系统知识。它设置在有机化学、分析化学、光谱解析等到课程之后。与下列课程有关:,主要参考书目:中药化学 肖崇厚等 上海:上海科学技术出版社天然药物化学 姚新生等北京:人民卫生出版社中药化学 陆蕴如等北京:学苑出版社天然产物化学 徐任生等 北京:科学出版社天然药物化学 吴立军等 人民卫生出版社植物化学成分分析 谭仁祥等 科学出版社有机化合物波谱解析 姚新生等 北京:中国医药科技出版社,分析化学手册 于德泉、杨峻山北京:化学工业出版社,冬虫夏草是一种传统的名贵滋补中药材,有调节免疫系统功能、抗肿瘤、抗疲劳等多种功效药理学现代研究结果中,青海冬虫夏草含有虫草酸约7%,糖类28.9%,脂肪约8.4%,蛋白质约25%。,冬虫夏草是一种叫做蝙蝠蛾的动物,将虫卵产在地下,使其孵化成幼虫。有一种孢子,会经过水而渗透到地下,专门找蝙蝠蛾的幼虫寄生,并吸收幼虫体的营养,而快速繁殖,称为虫草真菌。当菌丝慢慢成长的同时,幼虫也随着慢慢长大,而钻出地面。直到菌丝繁殖至充满虫体,幼虫就会死亡,此时正好是冬天,就是所谓的冬虫。而当气温回升后,菌丝体就会从冬虫的头部慢慢萌发,长出像草一般的真菌子座,称为夏草。在真菌子座的头部含有子囊,子囊内藏有孢子。当子囊成熟时,孢子会散出,再次寻找蝙蝠蛾的幼虫作为寄主,这就是冬虫夏草的循环。冬虫夏草非动物非植物是种菌类,藏红花生药中的主要成分有藏红花酸、藏红花素约1.5,藏红花酸二甲酪、藏红花苦素、挥发油为0413,此外还含有桉脑、蒎烯、多种维生素和硫胺素等化合物。,现代药理学研究发现,藏红花可减轻动脉粥样硬化斑块的形成、减低胆固醇,促进脂肪代谢,从而达到降血脂的效果;藏红花对氧自由基有抑制作用,从而达到抗氧化的作用;藏红花还有活血止血、抗肾炎、促进视网膜动脉血流量等功能。近年来藏红花广泛用于治疗冠心病、心绞痛以及血栓闭塞性脉管炎等疾病,而且对高血压、高血糖、高血脂具有非常好的调节效果。,枸 杞,神农本草经列为上品,主补五脏,安精神,定魂魄,止惊悸,明目,开心益智,久服有轻身延年之功效。,白果是银杏的俗称,被称作为是植物中的活化石。白果含白果醇、白果酸,具有杀菌功能,有化痰、止咳、补肺、通经、止浊、利尿等疗效。,雄黄,为硫化物类矿物雄黄族雄黄,主含二硫化二砷。归肝,大肠经。有毒。解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟。用于虫积腹痛,惊痫,疟疾,痈肿,疔疮,疥癣,蛇虫咬伤。常用量0.150.3克,入丸散用。外用适量,研末撒或调敷患处。,四硫化四砷,三氧化二砷,高原鼢鼠,高原鼢鼠,穿山甲为鲮鲤科动物鲮鲤的鳞片,处方名有炮山甲、醋山甲、炮甲珠或炒甲片等。其味咸,性微寒,入肝、胃二经。本草纲目中记载穿山甲“除痰疟寒热,通经络,下乳汁,消痈肿,排脓血,通窍杀虫。”,第一章 总论第二章 糖和苷第三章 苯丙素类第四章 醌类化合物第五章 黄酮类化合物第六章 萜类和挥发油第七章 三萜及其苷类第八章 甾体及其苷类第九章 生物碱,第一章 总论,第一节 绪论第二节 生物合成第三节 提取分离方法第四节 结构研究方法,第一节 绪论,天然药物化学(natural pharmaceutical chemistry):是运用现代科学理论与方法,研究天然药物中化学成分的一门学科。,天然药物,植物:87%,如人参、甘草等动物:12.3%,牛黄、鹿茸等矿物:0.6%,石膏、朱砂等,与天然药物化学相关的几个概念,中药:Chinese traditional medicine依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药草药:herbal medicine指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药,其中也有本草记载的药物。生药:crude drug一般指取自生物的药物,兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得,实际指中药材。在国外生药一般不包括矿物药,但我国包含有矿物药。,民族药:national medicine, ethnic drug中草药:Chinese herbal medicine天然药物化学:the medicinal chemistry of natural product中药化学:The chemistry of traditional chinese medicine植物化学:Phytochemistry,研究内容:各类天然药物的化学成分提取分离方法、结构特征、理化性质、结构测定以及生物合成途径。并根据已阐明结构的成分,按植物亲缘关系在植物界中探询同类成分,以扩大植物的药用资源,发掘新的有效成分;研究有效成分在植物体中随生长季节、时间的变化情况,以便掌握中草药品质的规律。还包括化学成分在体外及生物体内的代谢和动力学研究,以及构效关系、化学分类学等内容。,相关概念: (1)单体: 即化合物。指具有一定分子量、分子式、理化常数和确定的化学结构式的化学物质 。 (2)有效成分:具有生物活性、能起防病治病作用的化学成分。 (3)无效成分:没有生物活性和防病治病作用的化学成分。 (4)有效部位:在天然药物化学中,常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部分,称为有效部位。如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。 (5)有效部位群:含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离部分。,(6)生理活性成分:经过不同程度药效试验或生物活性试验,包括体内和体外试验,证明对机体具有一定生理活性的成分(不一定代表临床疗效)。 (7)一次代谢产物:也叫营养成分。指存在于生物体中的主要起营养作用的成分类型;如糖类、蛋白质、脂肪等。 (8)二次代谢产物:也叫次生成分。指由一次代谢产物代谢所生成的物质,次生代谢是植物特有的代谢方式,次生成分是植物来源中药的主要有效成分。,有效成分和无效成分的关系: 二者的划分也是相对的。一方面,随着科学的发展和人们对客观世界认识的提高,一些过去被认为是无效成分的化合物,如某些多糖、多肽、蛋白质和油脂类成分等,现已发现它们具有新的生物活性或药效。,另外,一些天然药物中的化学成分本身不具有生物活性、也不能起防病治病的作用,但是,它们受采收、加工、炮制或制剂过程中一些条件的影响而产生的次生产物,或它们口服后经人体胃肠道内的消化液或细菌等的作用后产生的代谢产物,以及它们以原型的形式被吸收进入血液或被直接注射进入血液后在血液中产生的代谢产物却具有防病治病的作用,这些化学成分无疑也应被视为有效成分。另一方面,某些过去被认为是有效成分的化合物,经研究证明是无效的。如麝香的抗炎有效成分,近年来的实验证实是其所含的多肽而不是过去认为的麝香酮, 丹参 扩冠 丹参醌 丹参酚酸,有效成分或生理活性成分与无效成分的概念不能简单、机械地加以理解。,天然药物化学成分的复杂性: 某一种天然药物可能含有几种类型的成分,而每一个类型又可能含有少则几种、多则十几种、几十种化学成分。一种中药如此,复方中药就更复杂了。 由于生源途径的关系,一种中药中往往存在母核相同、取代基不同的同一类型成分,也有不同类型的成分,例如人参、麻黄、甘草。,中药人参中就含有20余种三萜皂苷类成分,其都有相同或类似的母体,同时人参中又有黄酮类、多糖及挥发油等类成分。中药中成分的复杂性及多种中药的配伍应用,即构成了中药功效的多样性,是中药常具有多方面功效或多种药理作用的物质基础。 举例:大黄中的 5 种蒽醌苷元成分: 实热便秘;湿热泻痢;黄疸;淋病;水肿腹满;小便不利;目赤;咽喉肿痛;口舌生疮;胃热呕吐; 苷元名称 R1 R2 大黄酸 -COOH H 大黄素 -CH3 -OH 芦荟大黄素 -CH2OH H 大黄素甲醚 -CH3 -OCH3 大黄酚 -CH3 H,天然药化的研究对象及其任务,(一)主要研究对象 1. 植物药,世界范围,中 国,高等植物1315万种,其中药用植物约14500种以上。活性筛选仅占 5%,化学成分研究则更少。,我国自然资源丰富,植物品种繁多,其中种子植物就有25700余种,药用植物11800多种,常用5000余种。,3. 海洋生物 海洋占整个地球的表面的71%,蕴藏着极其丰富的生物资源,是展现在人们面前的巨大天然库,现在已成为研究的热点。 4. 微生物,(一)主要研究对象,2. 民族药 我国有56个兄弟民族,其中少数民族55个,民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如:藏、蒙、维药. 等约有1500余种。,曾毓麟主编: 中国民族药志,1. 阐明中药的药效物质基础中药现代化系统工程的前提2. 建立和完善中药的质量评价标准二次开发3. 改进中药制剂剂型二次开发4. 创新药物研发原创性研发5. 扩大药源,天然药化的研究对象及其任务,1.阐明中药的药效物质基础,探索中药防治疾病机理 麻黄 功效:发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础:麻黄碱肾上腺素样作用 -松油醇 收缩血管、兴奋中枢发汗 去甲麻黄碱 松弛支气管平滑肌平喘 伪麻黄碱 升压、利尿消肿, 促进中药药性理论研究的深入归经:归,即归属,指药物作用的归属;经,即人体的脏腑经络。归经,即药物作用的定位。就是把药物的作用与人体的脏腑经络密切联系起来,以说明药物作用对机体某部分的选择性,从而为临床辩证用药提供依据。,掌握归经,有助于提高用药的准确性,使临床用药更加合理。指导医生根据疾病表现的病变所属脏腑经络而选择用药。如热证有肺热、肝热等不同,治肺热咳喘,即选归肺经而善清肺热的黄芩、桑白皮等;治肝热或肝火证,即选归肝经而善肝火的龙胆草、夏枯草等。其次,指导医生根据脏腑经络病变的传变规律选择用药,不要根据脏腑经络之间的生理关系和疾病传变规律,选择归它经的药与之相配进行治疗。,理论基础-脏象学说所谓脏象学说,即论述人体脏腑各自的生理功能,病理变化及其相互关系的学说。它既是中医辨证论治的理论基础,又是中药归经的理论基础。,1.阐明中药的药效物质基础,阐明中药复方配伍的科学内涵单味药的有效成分研究复方有效成分 各单味药有效成分的简单加和“协同、拮抗作用;物理、化学作用”改变溶出度 柴胡-人参 人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出 甘草-甘遂 甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出发生化学反应 四逆汤:附子、干姜、甘草等,临床上用于治疗高血压、心肌梗塞、休克、胃下垂等症 乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀减毒,阐明中药炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的变化阐明炮制原理;改进炮制工艺;制定炮制规范或标准。如:延胡索 醋炒 增加生物碱溶出增效 乌头类蒸煮水解双酯型生物碱减毒,1.阐明中药的药效物质基础,2. 建立和完善中药的质量评价标准,中药材、制剂中有效成分的质量临床疗效建立科学、灵敏的质控标准 科学质控标准和药效的相关性 有效成分科学的质控指标 以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标,多种分析手段 中药指纹图谱技术,中药指纹图谱是指某些中药材或中药制剂经适当处理后,采用一定的分析手段,得到的能够标示其化学特征的色谱图或光谱图。 中药指纹图谱是一种综合的,可量化的鉴定手段,它是建立在中药化学成分系统研究的基础上,主要用于评价中药材以及中药制剂半成品质量的真实性、优良性和稳定性。,3. 改进中药制剂剂型二次开发,改革的目标:“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)以及“三便”(便于储存、携带、服用)剂型选择:效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好注射液 双黄连/参脉 口服液 生脉 颗粒剂 板蓝根 难溶于水片、胶囊、滴丸等制剂工艺优化有效成分的理化性质制剂稳定性有效成分的理化性质合适PH、适当包装,4创新药物研发原创性研发,创新药物研发的必要性:入世后化学药品受到专利保护,仿制须向创新转轨新的药品注册法,单纯改变剂型已不能按新药申报创新药物研究的关键切入点:先导化合物的发现从天然药物中发现先导物、创制新药世界公认的有效途径从中药中发现先导物的优势:数千年临床实践疗效确切丰富的资源结构、活性的多样性,中草药是我国得天独厚的药物资源。,如抗胆碱药山莨菪碱,抗疟疾药青蒿素,抗肿瘤药冬凌草甲素、喜树碱、靛玉红、长春新碱等。,山莨菪碱,很多新药来源于天然产物:如吗啡,奎宁,阿托品,麻黄素,强心苷,雌激素,雄激素,胰岛素。,成功率低:,投资多:发现先导物:2.3亿美元;临床前研究:0.17亿美元;临床研究:3.94亿美元;平均耗资5-8亿美元,而且还在不断增长。,利润高:一个成功的新药年销售额可达1040亿美元,新药开发的回报率是相当高的。,立普妥,降血脂药物阿托伐他汀(Liptor,立普妥)近几年世界头号畅销药品,累计销售额180亿美元,5. 扩大药源,植物化学分类学原理: 亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分黄连素:黄连小檗科、防己科、芸香科植物,如三颗针、黄柏、古山龙等植物均含有黄连素。,6. 结构改造和修饰,有些有效成分的生物活性不太强,或毒副作用较大,或结构过于复杂,或药物资源太少,或溶解度不符合制剂要求,或化学性质不够稳定等,不能直接开发成新药,可以用其为先导化合物,通过结构修饰或改造,克服缺点。 例如:青蒿素 抗疟疾作用,具有过氧化结构的倍半萜类化合物。 在水和油中溶解度不好,将青蒿素结构中的羰基还原成羟基,再制备成水溶性的青蒿琥珀单酯钠和油溶性的蒿甲醚,就解决了问题。,先导化合物的发现先导化合物:通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。,以现有药物作为先导物,如磺胺类药物:百浪多息结构改造磺胺家族,见效快、疗效确切、价格低廉 ;易耐药、易过敏、不良反应较多,屠呦呦,女,1930年生,药学家,中国中医研究院研究员,青蒿素研究开发中心主任。2001年聘为博士生导师。多年从事中药和中西药结合研究,突出贡献是创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素。2011年9月,获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。,主要有效成份是从薯蓣属植物黄山药和穿龙薯蓣中提取的甾体总皂甙,包括薯蓣皂甙等八种甾体皂甙。,2012年3月22日以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会(MEB)的注册并获得上市许可。实现我国具有自主知识产权治疗性药品进入发达国家主流市场零的突破,同时成为欧盟成员国以外市场准入的第一个植物药。,地奥心血康胶囊是中国科学院成都生物研究所原所长李伯刚教授率其团队于1988年创制,20多年来在国内临床广泛应用,该药已累计服务患者达数亿人次,实现累计销售金额超过100亿人民币,上缴税金20多亿元。,1、国外,舍勒(KWSchelle),酒石酸(酒石) 苯甲酸(安息香) 乳酸(酸乳)1785 苹果酸(苹果),卢勒(Rouelle),1773 尿素,柏格曼Bargmann),1776 尿酸,瑞香苷1830 苦杏仁苷,1、酒石酸的制得,揭开了天然药物研究的序幕。 2、植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成。,中药及天然药物的有效成分研究概况与发展趋向,德罗逊(Derosen)斯托(Serturner),18041806 吗啡,1818 士的宁碱 1820 咖啡因 1820 喹宁 1828 尼古丁 1831 阿托品 1833 乌头碱,吗啡的分离,开创了现代有效成分提取分离的历史,掀起了从药用植物中提取生物活性物质的高潮。,2、国内,公元前2世纪,我国使用大麦发芽制造饴糖;晋代葛洪“丹砂烧之成水银,积变又还成丹砂。”明代李时珍本草纲目中记述五倍子“看药上长起长霜,药则已成”,长霜即为没食子酸结晶,另外还记述了升华法制备纯化樟脑的过程。我国古代天然药物研究处于世界领先地位。近代至新中国成立之前,我国中医药发展几乎停滞,直到20世纪70年代以后才有较大发展。,建国以来我国从中药或天然药物中研制开发的新药有40余种,例如青蒿素、川芎嗪、靛玉红等。我国作过比较深入的化学成分或药学研究的中药有200余种。 有200余种有效成分被制成500余种制剂已用于临床。 分离出的有效成分种类以生物碱、二萜、三萜、黄酮类居多。,20年代,我国开始研究麻黄碱(左旋麻黄碱),使麻黄碱成为世界性常任药物。麻黄碱具有兴奋中枢、收缩血管、增强汗腺、唾液腺分泌,缓解平滑肌痉挛等作用,是麻黄平喘的主要成分。30年代发现了延胡索乙素(消旋四氢巴马丁)、汉防已甲素(粉防已碱)、汉防已乙素(防已诺林碱),均有镇痛作用。40年代陆续生产了麻黄碱、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、小檗碱、山道年、地高辛、西地
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