免疫耐受生物学课件

免疫耐受 第十八章 Immunologicaltolerance IT 第一课件网在线 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 Ag2 T B不活化 IR 耐受无效应物 不排斥Ag2 耐受原 Ag1 T B细胞活化 IR 免疫效应物 排斥Ag1 免疫原 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 免疫耐受概念T或B细胞对特异性抗原的无应答状态 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 第一节免疫耐受的形成及表现 一 胚胎 新生期的免疫耐受天然耐受现象 胚胎期嵌合体形成中的耐受 1945年Owen的观察 一 免疫耐受的表现与接触耐受原的时期相关 越早越稳定 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 异卵双胎小牛 胎盘血管融合 红细胞嵌合体出生后皮肤移植不排斥 Owen的观察 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 在胚胎期人工诱导的免疫耐受实验 1953年Medawar 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 结论 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原 自身或同种异型 可诱导免疫耐受 机制 胚胎期免疫系统尚未发育成熟 抗原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除 从而产生免疫耐受 此期所形成的耐受具有特异性 持久性 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 二 后天接触抗原导致的免疫耐受 实验 1962年Dressere用去凝聚的可溶性蛋白在成年动物诱导免疫耐受获得成功1964年Mitchison用牛血清蛋白 BSA 各种剂量反复注射成年小鼠 在某些剂量范围内无抗体生成 结论 成年期也可诱导免疫耐受但较胚胎 新生期困难 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 二 诱导免疫耐受形成的条件 1 抗原剂量 Mitchison的实验 BSA剂量在10 8M 10 7 10 6M 10 5M耐受有应答 抗体生成耐受 抗原因素 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 低带耐受TDAg量过低不足以诱导有效应答而引起T细胞耐受APC的MHC Ag肽须达10 100以上才能有效提呈并激活T 单一的TCR结合产生的活化信号不足以活化T细胞 高带耐受TDAg TIAg量过高诱导应答细胞凋亡或Tr活化而致T B耐受 第一课件网在线 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 低剂量 低带耐受 仅使T细胞耐受高剂量 高带耐受 T B细胞均致耐受TI Ag需高剂量才能诱导耐受 TD Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 T细胞和B细胞耐受特点比较 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 2 抗原类型 Dressere试验牛血清蛋白 BSA 高速离心BSA单体BSA小鼠形成耐受去除聚体 小分子可溶性蛋白单体不易被APC摄取提呈 易致耐受 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 3 抗原免疫途径 门静脉注射抗原 腹腔注射 皮下注射最易致耐受 因肝脏解聚抗原 口服抗原形成局部粘膜免疫SIgA 但致全身耐受 耐受分离 splittolerance 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 4 抗原表位特点 某些抗原表位 Ts活化 诱导耐受如 鸡卵溶菌酶 HEL 免疫H 2b小鼠 形成耐受若去除其N端三个AA 即活化Ts的表位 耐受解除 5 抗原变异与耐受病原体因变异而产生模拟抗原虽能结合抗原受体 但不产生活化信号 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 机体因素 年龄 胚胎期 新生期 成年期与免疫系统的发育成熟度有关 遗传因素 小鼠 胚胎期或新生期可致耐灵长类 有蹄类 胚胎期才可致耐 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 状态 实验 成年动物如用铅板保护骨髓 照射破坏外周成熟免疫细胞 可象新生期一样诱导耐受免疫抑制与抗原联合应用 放射线照射 抗淋巴细胞抗体 环孢素A等 可诱发成年耐受 第一课件网在线 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 第二节免疫耐受机制 一 中枢耐受概念在胚胎期及出生后在T与B细胞发育过程中 遇自身抗原所形成的耐受 即自身耐受 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 B细胞的克隆消除T细胞的阴性选择 机制 克隆消除 胚胎期 出生后未成熟T B 组织细胞共同的自身抗原表达于基质细胞诱导胸腺和骨髓中的克隆消除 表达mIgM的未成熟B在骨髓及末梢与自身抗原高亲和力结合而被消除 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 胸腺微环境中 分化T的TCR与微环境基质细胞表达的自身抗原肽 MHC分子复合物呈高亲和力的T细胞凋亡 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 1 普遍存在的自身抗原必须表达于胸腺 骨髓基质细胞组织特异性抗原不进中枢器官基质细胞缺陷 无能均易致自身免疫病 影响中枢克隆消除的因素 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 3 只有与自身抗原高亲和力的细胞克隆才能被消除低亲和力的T B细胞克隆仍能进入外周 2 克隆消除的细胞凋亡机制必须正常Fas FasL基因突变 不能表达Fas FasL 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 二 外周耐受 概念成熟T B细胞遇自身或外来抗原不产生正免疫应答 机制对自身或外来抗原耐受的机制不同克隆清除及免疫忽视克隆无能及不活化Tr的作用细胞因子作用信号转导障碍 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 克隆清除及免疫忽视 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 免疫忽视动物模型小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎 EAE 是由Th1对自身碱性髓鞘蛋白 MBP 应答诱导的中枢神经组织的迟发性超敏反应 DTH 碱性髓鞘蛋白MBP为神经组织特异抗原隐蔽抗原 正常小鼠处于对其耐受状态 但免疫忽视可因抗原量增多 如病原体等交叉抗原出现或组织损伤时自身抗原增多 而被打破 发生自身免疫病 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠体内有大量MBP特异性T细胞 但不发生EAE因外周MBP抗原浓度低 中枢神经组织MBP浓度高但初始T细胞缺少粘附分子 不能进入中枢神经组织 不足以被活化 免疫忽视 MBP 弗氏完全佐剂注入小鼠 则诱发EAE因外周MBP抗原浓度增高 初始T细胞活化VCAM 血管内皮细胞粘附分子 等表达增多活化T细胞能穿过血脑屏障 进入中枢神经组织致EAE 自身免疫 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 免疫忽视的机理 组织特异性抗原浓度低 不足以活化初始T 免疫隔离组织 初始T细胞不能进入 但免疫忽视可被打破 感染 病原体与自身抗原的分子模拟作用 异嗜性抗原 外伤 组织特异性抗原暴露增多相继APC活化 粘附分子表达增多 活化初始T 效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病 随感染控制 免疫忽视可望恢复 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 克隆无能及不活化克隆无能指成熟的自身反应性T B细胞遇外周特异性抗原时 表现为不活化状态克隆无能的细胞部分凋亡 部分可长期存活是导致自身免疫病的潜在因素 第一课件网在线 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 克隆无能原因 不能形成MHC 抗原肽复合物某些组织细胞不表达MHC 分子 缺乏第二活化信号不成熟DC iDC 不充分表达B7和MHC 分子 不产生IL 12正常组织细胞不表达B7 CD40等 炎症时可表达 感染可诱发自身免疫病 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 实验 Medawar耐受小鼠的淋巴细胞 正常小鼠获得相同耐受性 移植皮肤也可存活去除耐受小鼠的T 再转输给正常小鼠移植皮肤不能存活 Tr的作用 结论 耐受性可通过淋巴细胞的转输而转移其中起主要作用的是T细胞 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 Tr机制针对外源性抗原Tr IL 10 TGF 转化生长因子 抑制DC Th CTL例 瘤型麻风 Tr占优势 抑制Th1细胞免疫 M CTL活性 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 细胞因子作用 细胞存活及生长因子水平涉及免疫耐受对自身抗原低应答的T B在适宜水平的IL 7 BAFF等刺激下存活 但过度刺激致细胞增殖超限如 BAFF TNF家族的B活化因子 B增殖致自身免疫病SLE 类风湿性关节炎等 信号转导障碍负调控分子表达不足或缺陷致自身免疫病如 Lyn CD5 PTEN 一种磷酸酶 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 免疫隔离部位的抗原不致免疫应答 免疫隔离部位将同种异型抗原移植到某些特殊部位并不能诱导免疫应答 移植物不被排斥这些特殊部位称免疫隔离部位如 脑 眼前房 胎盘等产生原因生理屏障 免疫隔离组织细胞与免疫效应细胞被屏障结构隔绝抑制性细胞因子 TGF Th2类CK IL 4 IL 10 抑制Th1 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 例 交感性眼炎 一只眼外伤时 晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢 剌激自身应答性T细胞活化 产生效应性T细胞 其粘附分子 VCAM等 血管内皮细胞粘附分子受体表达 活化的效应细胞进入健康眼 血液循环 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 附 B细胞耐受机制 1 单体抗原不能使BCR交联 而致B无能2 能使B细胞活化的抗原浓度 T细胞已耐受 无Th和细胞因子辅助 B细胞不能活化 3 B细胞亦有免疫忽视 感染时旁路活化的Th细胞可致自身免疫 4 在生发中心 B细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆 与大量可溶性自身抗原相遇 致B细胞凋亡消除 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 第三节免疫耐受与临床医学 耐受意义生理性耐受自身耐受 对自身组织不应答如打破 自身免疫病病理性耐受对病原生物 肿瘤抗原不应答 持续感染 肿瘤等 第一课件网在线 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 治疗移植排斥反应和自身免疫病等口服免疫原 建立全身耐受耐受分离机制 口服抗原 肠粘膜局部特异性免疫 一 建立免疫耐受 建立免疫耐受可治疗移植排斥反应和自身免疫病打破免疫耐受可治疗慢性感染及肿瘤等 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 Th2 IL 4 10 B细胞 体液免疫 Ts TGF Th1 CTL 细胞免疫 应用 口服自身碱性髓鞘蛋白 MBP 治疗实验性变态反应性脑脊髓炎 EAE 口服胰岛素 insulin 治疗非肥胖性糖尿病 NOD 口服热休克蛋白HSP65 旁路活化Ts 治疗类风湿性关节炎 RA 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 静脉注射抗原 诱导全身免疫耐受注射单体抗原 如血型抗原 延长移植物存活丈夫淋巴细胞免疫治疗 防止习惯性流产移植骨髓或胸腺 建立或恢复耐受剌激造血 增强阴性选择恢复中枢自身耐受脱敏治疗小剂量多次皮下注射变应原诱导IFN 及TGF 产生 IgE IgG1 3 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 防止感染减少病原体异嗜性抗原的分子模拟作用 维持自身耐受 防止自身免疫 诱生特异拮抗性免疫细胞抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击TCR独特型抗原的基因重组蛋白 作免疫原 诱导产生特异拮抗性免疫调节细胞 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用寻找自身抗原的拮抗肽 作为TCR的竞争抑制剂 阻断自身抗原肽与TCR结合 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 二 打破免疫耐受 治疗慢性感染和肿瘤免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗重组TSA或TAA 作为肿瘤多肽疫苗增加MHC分子 B7 CD40等分子的表达以同源异种分子免疫 增强免疫原性 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 细胞因子及其抗体的合理使用IFN IL 12 Th1 CTL GM CSF DC 抗TGF Ab 拮抗肿瘤细胞产生的TGF的免疫抑制作用 第一课件网在线 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 乙型肝炎病毒 HBV 在体内持续存在的主要原因之一是免疫系统对它们产生了免疫耐受 研究这种耐受产生的原因和条件 就可以设法终止机体对某些特定抗原的耐受性 从而增强机体的主动免疫监视和免疫防御的功能易突变病毒 HIV HCV 突变后的抗原仍能被MHC分子提呈 并与TCR结合 但不能产生活化信号 此为抗原拮抗分子 早期控制感染 减少突变及抗原拮抗分子的生成 抗感染 防止病原体产生抗原拮抗分子 皖南医学院微生物学与免疫学教研室 小结 1 免疫耐受的概念 T或B细胞对抗原的特异性不应答状态2 自身耐受机制 中枢 克隆消除 外周 克隆消除及免疫忽视 克隆无能及不活化