中枢神经系统发育

1,Evolution of the Nervous System,2,Brain, the organ of Mystery,智力形成？,成瘾？,神经退行性疾病？,发育再生？,3,张吉强神经生物教研室 Tel: 752232E-mail: ,第十章 中枢神经系统的发育 Development of the CNS,4,教学目的与要求掌 握干细胞、神经干细胞的概念；神经干细胞的分化；神经管早期发生的过程；中枢神经系统发育的特点理 解干细胞的可塑性神经管的组织发生了 解脑发育异常脑的外形和内部结构的发育,5,教学对象： 2006级临床医学八年制教学重点： 神经管早期发生的过程中枢神经系统发育的特点教学难点：神经管早期发生的过程,6,使用教材： 医学神经生物学基础，阮怀珍、蔡文琴主编参考资料： 神经生物学-从神经元到脑，杨雄里等译 神经科学基础，李继硕主编网络信息资源：1. 教研室网站 49/2. 军队院校网络教学应用系统1/mta/VirClass/VMList.htm,教材及相关资源,7,Contents,第一节干细胞干细胞的概念、来源、可塑性与应用前景第二节 CNS的发生与分化 神经管的形成和早期分化神经管发生的组织学脑的形成和发育大脑皮质发生的组织学第三节 CNS发育的特点神经诱导神经细胞分化神经细胞的迁移现象神经细胞的程序性细胞死亡,8,第一节 干细胞 Stem Cell,是一类未分化的细胞或原始细胞，是具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定的条件下，可以分化成机体内的多种功能细胞，形成任何类型的组织和器官，以实现机体内部建构和自我康复能力。 根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。,9,胚胎干细胞 Embryonic Stem cell(ES) ：来自胚泡的内细胞群的具有自我增殖和多分化潜能的细胞,胚胎生殖细胞 Embryonic Germ Cell (EG) :从早期流产胎儿生殖嵴分离到的细胞也具有ES细胞特点，称为EG细胞。可分化成多种组织类型的细胞，被公认为是另一种来源不同的多能性胚胎干细胞,原始生殖细胞 Primordial Germ cell (PGC)：胚胎第4周时，位于卵黄囊后壁近尿囊处的源于内胚层的大圆形细胞。分化为精原细胞和卵原细胞,10,11,未分化的干细胞团（扫描电镜图）,未分化干细胞团（光镜图）,12,神经干细胞 Neural stem cell：是一类具有分裂潜能和自我更新能力的母细胞，它可以通过不对等的分裂方式产生神经组织的各类细胞。 存在时间： Embryo， Newborn, Adult存在部位：室管膜下区、海马齿状回等标 记 物： Nestin,Nestin,ChAT+nestin,Nestin in red,13,ES向神经细胞方向分化,ES（胚胎干细胞）,Multipolar stem cell（多潜能干细胞）,Neural stem cell (定向干细胞),14,干细胞的可塑性Plasticity of stem cell,各种定向干细胞在不同的微环境和细胞因子的作用下，可跨系分化成为另外一种定向的干细胞，称为干细胞的可塑性。,15,神经干细胞的科学意义和应用前景,1. 更新了成年哺乳动物中枢神经系统神经元在疾病或损伤后因为无神经干细胞而不能再生的传统概念2. 以细胞替代或供体方法治疗和修复因疾病或损伤造成的神经细胞缺失带来了新的机遇。Parkinsons disorder, Spinal cord injury .,16,第二节 CNS的发生与分化,Generation and Differentiation of CNS,17,包括脑、脊髓、神经节和周围神经的发生。起源于神经外胚层,由神经管和神经嵴分化而来。,第三周：在脊索的诱导下出现了神经板，逐渐形成神经沟，神经沟在相当于枕部体节的平面向头尾两端愈合成管，头尾两端各形成一个开口，称为前神经孔和后神经孔，形成一个完整的神经管。,18,神经管neural tube (NT)：是中枢神经系统的原基，为脊椎动物及原索动物的神经胚期所见到的一种最明显的变化。神经板闭合作为中枢神经系统最初原基的神经管形成过程的总称，其中也包含着伴随形态形成活动、神经母细胞等出现的神经上皮分化过程。,第四周：神经管的前端膨大演变为脑，神经管的后端较细，演变为脊髓。神经嵴的细胞分化为PNS的神经节和嗜铬细胞、黑素细胞、滤泡旁细胞等。,19,解剖水平：神经管经过膨大或收缩，在预定脑的前端，管壁变宽变厚，形成脑室，而后端仍呈单层细胞的管状。组织水平：神经管壁的细胞群体经历迁移、重排，形成不同的脑功能区和脊髓；细胞水平：神经上皮细胞分化成多种类型的神经元及胶质细胞。,神经管分化为CNS的不同区域在三个水平上进行:,20,一、 神经管的形成和早期分化 formation and early differentiation,21,(一) 神经管形成的方式 神经管是中枢神经系统的原基，其形成称为神经胚形成(neurulation)，包括primary neurulation和secondary neurulation两种方式。1. Primary neurulation 由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。主要方式,22,形成过程神经板形成神经板塑形神经板卷褶神经褶融合,23,神经板与神经褶的形成：是神经管形成的起始。背部中胚层诱导中线外胚层细胞变长，而其侧翼的预定外胚层细胞变扁平，使预定的神经区域成为神经板；预定的表皮细胞和神经细胞的运动导致二者交界处形成 神经褶。,24,神经板的卷褶：神经板中线细胞被脊索锚定，背侧两边各一处也被相邻的外胚层锚定，被锚定的细胞变短、顶端收缩使神经板出现三个沟，然后神经板以这三个沟为支点而弯曲。同时，外胚层向中线移动的推力也促使神经板弯曲。,25,神经褶的闭合：指中线两侧的神经褶在背部中线处合并。神经管最终要与其背部上方的外胚层分开，这一过程可能受钙粘蛋白介导。哺乳动物神经褶的闭合同时发生在多处,26,The neural tube formation,neural plate,neural groove,neural fold,neural tube,neural tube,27,2. Secondary Neurulation,鱼类完全以此类方式形成神经管，而鸟类、哺乳动物、两栖动物胚胎仅尾部神经管的形成采用此方式。次要方式,特点：神经管由细胞组成的实心索中空而成。,28,（二）外胚层细胞的命运,背部中线区的细胞将形成脑和脊髓 中线区外侧的细胞将生成皮肤 上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。,神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关,29,神经板,神经沟,神经褶,神经嵴,神经管,CNS神经垂体 视网膜松果体,PNS肾上腺髓质,30,（三）神经管闭合缺陷症如致死性的无脑症、脊柱裂等Shh、Pax3等因子是神经管闭合所必需的服用叶酸和适量的胆固醇可降低神经管缺陷的风险,31,无脑伴脊髓脊柱裂,脑膜脑膨出,脑积水,神经管缺陷发病率高、致残死亡率高,32,二、神经管发生的组织学Histological Development of Neural Tube,33,神经板由单柱上皮构成，称神经上皮。当神经管形成后，管壁变为假复层柱状上皮，基膜较厚，称外界膜。神经上皮细胞不断分裂增殖，部分细胞迁至神经上皮的外周，成为成神经细胞。,之后，神经上皮细胞又分化出成神经胶质细胞，也迁移至神经上皮的外周。于是在神经上皮的外周由成神经细胞和成胶质细胞构成一层新细胞层，称套层。原来的神经上皮停止分化，变成一层立方形或矮柱状细胞，称室管膜层。,34,套层的成神经细胞起初为圆球形，很快长出突起，突起逐渐增长并伸至套层外周，形成一层新的结构，称边缘层。随着成神经细胞的分化，套层中的成胶质细胞也分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞，并有部分细胞进入边缘层。,35,神经管上皮细胞的细胞周期,M期细胞集中于内界膜面；S期细胞集中于外界膜面；G2期细胞迅速下降至腔面,M,S,G2,36,脊髓的发生神经管的下段分化为脊髓，其管腔演化为脊髓中央管，套层分化为脊髓的灰质，边缘层分化为白质。,37,三、脑的形成和发育（神经管头端化的过程）Formation and Development of the Brain,第4周末：神经管头段形成3个膨大即脑泡，由前向后分别为前脑泡、中脑泡和菱脑泡第5周：端脑泡、间脑泡、中脑泡、后脑泡、末脑泡,38,三脑泡期： 人胚 4周 二弯曲（头曲、颈曲） 三脑泡（前脑泡、中脑泡、菱脑泡）,39,五脑泡期：人胚 5周 三弯曲（头曲、脑桥曲、颈曲） 五脑泡（末脑泡、后脑泡、中脑泡、间脑泡和端脑泡）,40,神经管腔的发育前脑泡的腔演变为左右两个侧脑室和间脑中的第三脑室；中脑泡的腔很小，形成狭窄的中脑导水管；菱脑泡的腔演变为宽大的第四脑室。,五脑泡的发育前脑泡的头端向两侧膨大，以后演变为大脑两半球；尾段则形成间脑中脑泡变化不大，演变为中脑菱脑泡演变为头侧的后脑和尾侧的末脑，后脑演变为桥脑和小脑，末脑演变为廷脑,41,三个初级脑泡。神经管头端分化形成3个初级脑泡，最终将发育成为整个大脑。,前脑,中脑,菱脑,前脑的次级脑泡,42,三个原始脑泡是脑的原基,前脑泡,中脑泡,菱脑泡 （后）,前N孔闭合,脑 泡,Brain vesicle,端脑,间脑,后脑,末脑,第三脑室,左、右大脑半球,两个侧脑室,背：四叠体,腹：大脑脚,中脑,脑桥、小脑,延髓,脑泡腔,第四脑室,中：中脑导水管,43,（a）随着端脑的发育，大脑半球向后向两侧生长膨大，以致遮盖住了间脑。,（一）端脑的分化,（b）嗅球从两个端脑泡的腹侧长出。,44,(二) 间脑,1、间脑泡的侧壁增厚形成2、被丘脑下沟分成背部的丘脑和腹部的丘脑下部（下丘脑）,(三) 中脑,发育为顶盖和被盖中脑水管,45,(四)后脑,发育为小脑和脑桥,(五) 末脑,尾侧发育为脊髓，吻侧发育为延髓,46,翼板所分化形成的躯体感觉神经核团位于外侧基板所分化形成的躯体运动性神经核团位于内侧内脏传出性和传入性核团则位于上述两种核团之间,末脑神经核的位置变化,锥体交叉 两侧皮质脊髓束在延髓中各自交叉到对侧,47,脊髓中央蝴蝶状的区域为灰质，分为腹角、背角和中间带。围绕着灰质的是脊髓白质，贯穿整段脊髓。中央处狭长孔道为脊髓中央管。,(六) 脊髓的分化,48,四、大脑皮质发生的组织学Histological development of the cortex,49,古皮质(Archicortex),海马和齿状回 7W旧皮质(palecortex)，又叫梨状皮质 10W新皮质(Neocortex),大脑皮层表面胚胎第6周起，上述两区内的套层细胞开始不断分裂增生并向表面的边缘带迁移，在套层与边缘层之间形成一层薄的细胞板皮质板。,7W,11 W,50,皮质各层神经元的发生、发育和成熟的规律,最早迁移并成熟的神经元构成VI-V层，后来迁移成熟的细胞形成IV-II层，第II层最晚。,51,鼠脑与人脑比较,52,Mouse,黑猩猩Chimpanzee,Human,不同物种大脑皮层比较,53,不同物种大脑皮层比较,54,55,第二节 小结,胚盘外胚层中轴增厚神经沟神经管头端化过程三脑泡二弯曲五脑泡三弯曲前脑(端脑、间脑)中脑菱脑(后脑，末脑),56,延髓,(菱脑),57,第三节 CNS发育的特点,Characteristics of CNS Development,58,1 一部份细胞或组织可引起其它细胞产生决定与分化的作用叫诱导。 诱导可产生于细胞的直接接触(Contact induction)，也可由一些可弥散的生物活性物所介导(non-contact induction)。胚层间活性因子的浓度差决定着脑的区域化。 2 它包括形成神经板的原发诱导和早期脑与脊髓的次级诱导。,一、 神经诱导 Neural Induction,59,二、神经细胞分化 Differentiation of Neural Cell,Definition: 由前体细胞抟变成为终末细胞过程Influence Factor: Intrinsic and Extrinsic Intrinsic: Genetics regulation Extrinsic: Neurotrophic Factor 神经营养因子 Membrane Electric Potential 膜电位 Gap Junction 缝隙连接,60,三、神经细胞的迁移现象 Migration,发生细胞迁移的原因主要有两个：1. 由于神经细胞的发生区与定居区不同，多数神经元发生于神经管的室层，而最终定居部位却离开室层一定距离，这就必须从发生区向最终定居区迁移。2. 神经元的纤维联系均有其特定的靶细胞，神经细胞需要在发育过程中“翻山越岭”和“长途跋涉”才能到达目的地。,61,1. 生长锥和神经细胞迁移,神经纤维的末端出现膨大，称之为“生长锥”（growth cone）。生长锥是发育神经元引导突前端的结构，生长锥的阿米巴样运动，包括丝状伪足(filopodia)和板状伪足(lamellipodia)。生长锥内有微管相关蛋白，由肌动和肌球蛋白负责提供生长锥移动的收缩力，能引导神经细胞迁移。,透射电镜和扫描电镜下的生长锥,62,2星形胶质细胞与神经细胞迁移 Astrocyte and neuron migration,放射状胶质细胞在引导神经细胞迁移过程中起着决定作用。神经细胞的迁移是由星形胶质细胞形成的“脚手架”引导的。然而神经嵴细胞的迁移没有胶质细胞“脚手架”的引导，放射状胶质细胞即转变为星形胶质细胞。,放射状胶质细胞与移行中的神经元,Some neurons migrate by riding along extensions (radial glia) until they reach their final destinations,63,3局部化学因子与细胞迁移 Cell migration and local chemicals,随着发育阶段的不同,神经细胞粘连分子（N-CAM）也在发生化学变化，如唾液酸含量的变化。出现在细胞迁移前的胚胎早期和细胞分化即定居后的晚期阶段。唾液酸含量多的NCAM粘着力弱，为细胞迁移提供自由，它们恰好出现在细胞迁移和突起生长时期。,Growth Cones Are Guided By Chemotropic Molecules,64,接触介导的吸引因子（contact-mediated attraction）接触介导的排斥因子（contact-mediated repulsion）化学介导的吸引因子（che