局部进展转移晚期胃癌综合治疗

局部进展转移（晚期）胃癌综合治疗,上海长海医院肿瘤科 王雅杰,胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，占消化道恶性肿瘤死亡率的50。世界总趋势是发病有所下降，但我国不明显，尤其近端胃癌的发病率增高。发病与饮食习惯、胃良性疾病以及亚硝基化合物、幽门螺杆菌感染有关。淋巴转移发生早，手术时约有50以上的病人已有淋巴转移。胃上区淋巴转移率明显高于远断胃癌。治疗原则上以手术切除为主要措施，早期胃癌通过规范的手术可以达到彻底治愈；晚期病人则应选择以内科治疗为主的综合治疗。,胃癌病人的手术治愈率低，其复发即可是局部又可是全身。即使根治性手术且无淋巴结转移，至少50的病人可能在5年内死于本病。因此，大部分病人需接受术后辅助治疗。术后放疗：对淋巴结广泛转移的低分化肿瘤可考 虑术后放疗。 术中瘤床放疗对控制局部复发有一定 意义。化疗：胃癌对化疗中度敏感，主要用于局部晚期、 复发和转移的病人。,胃癌化疗的动向,单药效果不佳，以联合为主5-FU 是其基本用药CF生化调节5FU持续给药方式铂类（1、3代）化疗药在胃癌化疗中的作用引起重视 铂类金属络合物的作用靶点是DNA，铂原 子在DNA中形成交联，影响其复制，造成 细胞毒作用使细胞死亡。,含铂类的化疗方案,5FUDDP（FP）是胃癌化疗常用方案，有效率在2060，血液毒性较低。澳沙利铂是第三代铂类化疗药，与DNA的结合速度是顺铂的10倍以上，而且结合更牢固，有更强的细胞毒作用，与顺铂无交叉耐药，顺铂治疗失败的病人应用仍有效。与5FU、DDP、TPT、CPT-11、Gemzar等有协同作用，胃肠反应、血液和肾毒性低。常见的毒副反应为外周神经感觉异常。,晚期胃癌全身化学治疗的临床价值,降低局部复发和远处转移的发生率术前诱导化疗可使部分病人获得二次手术的机会使晚期患者症状改善，提高QOL及延长生存,晚期胃癌全身化疗延长生存期的效果,随机对照研究：PS 0-2, 随机分组 治疗组：全身化疗（FAMTX，FEMTX，ELF） 对照组：BSC（best supportive care)结果：pts:61:66（治疗组：对照组） 生存期（mon):mST 10:3.1，延长2倍（P20%，两药30%，三药40-70mTTP：6mon（3-8mon)mST：9mon(5-16mon)QOL：改善50%,单药治疗晚期胃癌最新报告,药,物,例,数,RR,（,%,）,报,告,者,5-FU,108,25,（,23%,）,Kim,1995,S-1(TS-1),219,94(43%),Teruya,2001,CAPE,25,6(24%),Koizumi,2001,EPI,58,12(21%),Findlay,1991,PCT,58,13(23%),Ohtsu,2000,DCT,77,17(22%),Giuliani,2000,CPT-11,115,22(19%),Enzinger,2000,Pts20,RR%20%,报告者列最新文献作者,两药联合治疗晚期胃癌最新报告,方,案,例,数,RR,（,%,）,报,告,者,UFT+MMC,93,56,（,60%,）,Jin,1994,5-FU+CDDP,291,120(41%),Shirai,1995,LV/5-FU+CDDP,75,42(56%),Wike, 1995,LV/5-FU+OXA,104,47(45%),Artur,2001,PCT/DCT+5-FU,88,46(52%),Chun,2001,PCT/DCT+CDDP,241,89(37%),Kettner,2001,CPT-11+LV/5-FU,109,28(26%),Pozzo,2000,CPT-11+CDDP,59,15(25%),Baker,2001,三药联合治疗晚期胃癌最新报告,方,案,例,数,RR,（,%,）,报,告,者,FAM,755,209(28%),Preusser,1997,FAMTX,217,118(54%),Murad,1993,EAP,431,185(43%),Wils,1996,FEP,399,206(52%),Zaniboni,1994,ECF,442,273(62%),T. Patience,2001,LFEP,254,138(54%),Raid,1998,ELFP,149,78(52%),Mochizuki,2001,PFC,109,70(64%),Chun,2000,晚期胃癌联合化疗中用药的趋势,含5-FU类占76%。给药方法: LV/5-FU、5-FUciv 占83%，单纯iv只17%。含铂类（CDDP、OXA）68%含新药（OXA，PCT/DCT，CPT-11）占38%含新药的联合方案多（占58%），验证老方案少（仅占6%） 20002001，ASCO，ESMO，IGCC，Ref. 66统计,至今没有“ 黄金标准” 规范方案。老方案经受时间考验，新方案待验证。研制新药，改造老药，设计新联合方案为热点。研究评价包括RR%，TTP，QOL，OS，不良反应，药物经济学。,晚期胃癌全身化疗的态势,5-FU居主导地位：采用LV/5-FU及5-FU civ用法。5-FU+铂类为联合用药基础：5-FU+CDDP，LV/5-FU+OXA新药参与联合方案成热点：PCT，DCT，OXA ， HCPT，CPT-11， S-1，CAPE两药联合多于三联：2/3:1/3, 四联方案仅1篇,疗效无优势。,晚期胃癌全身化疗方案构成的动向,5-FU主导治疗胃癌四十年的演进,*5-FU单药iv,*5-FU co(FM.FMC.)*5-FU p.o.派生物,*5-FU *5-FU+Pts为基础*FT-207,FD-1,HCFU,UFTFUDR,5 -DFUR,CAPE,S-1,LV生化调节civ 24hr, 时辰,1956,1970,1980 1990,2001-,LV使5-FU增效与合理使用5-FU civ 应用的现状,5-FU临床应用新进展,LV生化调节5-FU增效作用,LV/5-FU与5-FU治疗进展期胃癌,LV5FU2：LV200mg/m2,iv 2hr,5-FU 400mg/m2bolus 5-FU 600mg/m2,civ 22hr,d1,2,给药,文献数,总例数,有效数,有效率,（,CR+PR,）,%,5-FU iv,11,577,110,19%(3-46%),LV/5-FU iv,7,225,66,29%(8-61%),LV5FU2,1,23,10,44%(95% CI 23%-64%),LV与5-FU iv 后血中浓度变化,5 10 20 30 60 90 min,g/ml,0 1 2 3 4hr,10M,5-FUiv 后血中浓度,LV iv 2hr血中浓度,LV使5-FU增效的的临床应用,LV iv 2hr血中浓度达到峰值，并维持约2hr(10m)。5-FU iv 5-10min后血药浓度即至顶峰，至60-120min下降。合理给药方法：HDLV iv 2hr后，5-FU iv bolus(GITSG,NCCTG, GERCOD,SWOG) LDLV iv bolus, 5-FU iv bolus(Mayo Clinic, NCCTG, SWOG)Mayo给药： LV 200mg/m2, iv2hr, 5-FU370mg/m2, bolus,5-FU属CCSA类，只作用于细胞周期S期（DNA合成期）其半衰期仅10-20分钟，iv或drip抗癌效应差。5-FU civ 使癌细胞与5-FU接触时间长，抑制TS时间长，抑制DNA合成加强。5-FU每hr剂量40%,无显著差别，多采用2-5d,q2-3w5-FU civ剂量：2d/2w;1.01.5/m2/24h 5d/3w;330-800mg/m2/24h5-FU civ+LV:5-FU civ RR%无差别5-FU civ+HDLV或LDLV疗效是否有差别待定5-FU civ5d,加LV意义不大,晚期胃癌5-FU civ 持续天数与剂量循证,联合方案中71%含Pts在铂类中：CDDP 91%，OXA8%，CBP1%,晚期胃癌联合化疗中铂类药地位提高,Pts 71%,CDDP 91%,OXA8%,CBP 1%,CDDP在AGC联合化疗中的应用（2000-2001） LDCDDP 起 生化调节作用 互补性抑制,CDDP 65%,HD CDDP 77%,LD CDDP* 33%,*只用于使5-FU civ增效,以FP为基础AGC联合化疗中CDDP的用量,LD CDDP 55%,HD CDDP 45%,HD CDDP50mg/m2LD CDDP6-10mg/m2,5-FU civ+HD/LD CDDP治疗AGC,5-FU,civ,CDDP,RR(%),文献数,HD 500-1000mg/m,2,50-100mg/m,2,51/96(53.0),4(86-95),LD 200-500mg/m,2,3-10mg/m,2,44/89(49.0),7(94-99),P0.05 引自Sasaki,T.(2001)综合,Oxaliplatin(Eloxatin)联合LV5FU2方案治疗进展转移期胃癌,治 疗 方 法,LV/5FU2(de Gramont,1984)OXA(Eloxatin,乐沙定),OXA 100mg/m2iv 2hr,d1,0hr 2hr 5-FU 600mg/m2,civ,22hr,d1,2 24hr,5-FU 400mg/m2 ,bolus,d1,2,LV 200mg/m2iv,2hr,d1,2,q2w为1cy(两周用药2天，OXA，d1 ,LV5FU2,d1,2)OXA不能用NS溶解或稀释,不能与碱性液混合,应在5-FU前给药，不能与5-FU液混合。,疗 效 评 价,按实体瘤近期疗效标准判定：CR，PR，SD，PD。CR+PR为有效，需判效后一个月再确认定论。近期疗效：CR 4（10.0%），PR 13（32.5%）NC 17（42.5%)，PD 6（15.0%）ORR 42.5%(95%C.I. 27.2-57.8)一线14/28，RR50%，二线3/12，RR25%TTP5个月，MOS 8个月，QOL改善18/38（47.4%）,OXA+LV/5FU civ治疗AGC（2001）,报,告,者,方,法,例数,CR,PR,RR,mTTP,mOS,GCMSG,4th IGCC,OXA 100mg/m,2,/d1,LV5FU2/2d.q2w,28,4,10,50.0%,5,8,Artru,P,.,ASCO,OXA 100mg/m,2,/d1,FOLFOX6,q2w,56,0,26,46.0%,6,8.5,Mauer,AM,ASCO,OXA 85mg/m,2/,d1,HDLV5FU2,q2w,19,1,9,53.0%,-,-,*初治（一线）,WHO 3-4度不良反应（43pts）,白细胞减少：7（16.3%）血小板减少：3（7.0%）恶心/呕吐：1（2.3%）胃炎：1（2.3%）口腔粘膜炎：1（2.3%）无3-4度感觉神经异常，无因不良反应出组或死亡者,以5FU+CDDP为基础三联方案综合报告,单药有效率高：ADM17%，EPI21%，THP28%。含蒽环类联合方案中占32%。联合方案中地位仅居5-FU与CDDP之后。ECF与LFEP方案是当前 关注新方案。,三联方案中蒽环类是主要构成,含ADM/EPI三药联合治疗晚期胃癌,方,案,例,数,RR,（,%,）,MST,（月）,FAM,941,29.0,5,-,9,FAP,232,37.0,4,-,12,FAB,303,44.0,6,-,8,FAMe,141,25.0,6,-,13,FAMTX,637,32.0,3,-,11,EAP,509,48.0,6,-,10,*ECF,442,62.0,8,-,10,*LFEP,254,54.0,10,-,20,*,新方案,RR,50%,老方案,RR 2548%,EPI比ADM抗癌活性高，单药RR%高、心、血液毒性低。5-FUciv 高剂量强度，血浆水平恒定，抗癌效高，毒性低。HDorLD CDDP与5-FU互补抑制与生化调节增效。近5-10年验证：ECF及PELF RR%稳定（54-62%）。改进给药方法，保持效果，方便患者。OXA代CDDP的OELF可行。,评介EPI，5-FU，CDDP治疗晚期胃癌,OXA为第三代Pt,抗瘤谱与抗癌活性优于CDDP。5FU+OXA实验显示对胃癌细胞有协同作用。LV/5FU civ+OXA有效率35-50%（2000）ECF有效率46-71%，LFEP有效率43-66%。OXA与CDDP无交叉耐药性，CDDP无效者OXA仍有效。OXA血液毒性轻,无心、肾毒性，不脱发,但外周神经毒性发生率高。OXA+LV/5FU civ+EPI可行，与LFEP及LV/5FU civ+OXA对照。,OELF治疗晚期胃癌可行性依据,含蒽环类药三联老方案总评,FAM, EAP, (ELF), FAMTX,5-FU iv,ADMiv, MMC iv,由Mac Donald(1980)首报，RR50%。1980-1997,不同给药方法与频度报告18篇,755例,RR 28%,mS 6-10m国内调查是最常用方案之一，RR33%（12-61%）,（1998）。本方案也用于辅助化疗（术前、后）。不良反应(3-4度):恶心呕吐13%,粘膜炎7%,脱发24%,WBC5%。,传统方案：FAM治疗胃癌点评,不含5-FU的三联方案（VP-16，ADM，CDDP）。首报CR21%，RR73%，十年东西方验证42%（18-50%）。最新报告RR%：31%（ESMO，2000），39%（ASCO，2001）。3-4级不良反应重：依次是脱发91%，WBC64%,PLT28%,恶心呕吐15%，感染6%。慎用，预防毒性，连用不超过6cy，有认为放弃趋势。,点评EAP方案（Preusser,1987),LV/5-FU+VP-16两联方案，为65岁以上又不宜用蒽环类药老年人，首报RR52%，比EAP不良反应小。近10年11篇总汇，RR0-73%，有效率波动太大，其中位RR仅31%。用于根治术后辅助化疗也不理想。ELF+CDDP，RR54%（39-75%），2001报告32例，RR47%。3-4级不良反应：各系统15%。,论证ELF方案（Preusser,1989）,MTX,5-FU,ADM,LV po,Kelsen(1992)首报,RR59%,曾誉为“金标准”疗效高于FAM,不良反应低于EAP1995-1998验证，EORTC胃肠组：399例，RR25%，mDS 7m,与ECF随机对照；108例，RR21%，Shipper(1996):综合637例，RR32%。最新报告（2001）：49例，RR39%，均未达到首报水平。,FAMTX经受不住时间验证,抗癌新药治疗进展期胃癌研究报告,药 物 文献数 总例数 用 法 RR（%）S-1（TS-1） 4 90 60-80mg/m2/d4w,q6w 34/90(38)Capecitabine(Xeloda) 1 25 1657mg/m2/d 3w,q4w 6/25(24)Paclitaxel(taxol) 1 58 210mg/m2/d1,q3w 13/58(23)Docetaxel(taxotere) 1 18 100mg/m2/d1,q3w 3/18(17)Irinotecan(CPT-11) 2 55 125mg/m2/w 4,q6w 8/55(15),单一新药治疗晚期胃癌（2000-2001）,36-37th ASCO, ESMO, 4th IGCC综合,进 展 期 胃 癌 全 身 联 合 化 学 治 疗多中心研究进展,CACA GCMSG(China Anticancer Association Gastric Cancer Medicine Study Group,GCMSG成立于1978，1998年前为化疗学组，1998，6th胃癌学 术会议改组为内科学组（GCMSG）。至今已有24省（市、自治区）九十家医院参加。过去二十年协作完成UFTM、FAM、EAP、ELF、FTL+PE、VLF 及HM等研究。1999-2001，开展HLFP、LV5FU2OXA、LFEP、PLFC、OELF、 TC、OHF等新药, 新联合方案多中心协作研究。计划开展PLFO，CAPEC/0方案。,CACA GCMSG多中心研究方案(1999-2001),HLFP: HCPT+LV/5-FU+CDDP（1997，2001修订，黄石飞云公司) 2001总结LV5FU2OXA: OXA+LV5FU2（1999，赛诺菲圣德拉堡民生公司）2001完成LFEP: LV/5-FU+EPI+CDDP（2000，法玛西亚-普强公司） 2001完成PLFC: PCT+LV/5-FU+CDDP(1999，2000修订，北京益普四环公司)OELF: OXA+EPI+LV/5-FU(2001，赛诺菲圣德拉堡民生公司，法玛 西亚-普强公司)TC: DCT（TXT）+CDDP（2001，安万特公司）OHF：OXA+HCPT+LV/5-FU(2001,南京制药,飞云制药）。,GCMSG多中心协作研究方案 1999-2001,HLFP，OXALV5FU2，LFEP（PELP）PLFC，OELF，TC，OHF,HCPT6mg/m2(10mg/d)iv 4hr d1-5LV200mg/m2iv 2hr d1-35FU500mg/m2 civ 24hr d1-3CDDP20mg/m2 iv 4hr d1-3(与5FU同进分静脉注入)q3w3cycles,HLFP(GCMSG.1997,2001),OX