缓控释制剂的研究进展.doc

缓控释制剂的研究进展王武涛（陕理工生工院（系）生物工程专业072班，陕西 汉中 723001）【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。【关键词】缓控释制剂；释药特性；研究进展缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。缓(控)释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。传统的药理学研究表明：心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大，涉及的领域也越来越广泛，现将该制剂的研究进展综述如下。一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展1多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体，其具有三维网状结构。水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能，这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等，因此能够吸收并保持大量水分。不仅重量增加而且体积增大。水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性，自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。使用化学修饰的方法改变水凝胶的结构，可以调控水凝胶的溶胀度。另外，当外界条件(pH、离子强度、温度等)改变时，经过化学修饰的水凝胶可随之发生相应的变化。这些性质使得水凝胶在药剂学领域得到了广泛的应用。Wichterle首次将水凝胶应用于口服药物释放系统，开创了水凝胶药用研究的新局面。近年来，水凝胶的研究受到越来越多的关注，人们以其作为载体，采用一些特殊手段调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率，研制出了控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统，从而实现了对一些化学药物及蛋白质多肽类药物的定位释放。李欣等对瓜尔豆胶、以葡聚糖、果胶、壳聚糖、藻酸盐等多糖为载体的药物缓控释系统进行了介绍，以多糖类水凝胶为辅料的药物制剂，经口服给药后具有缓控释作用，尤其在结肠定位给药方面，多糖类水凝胶更显示出较好的缓控释特性。2果胶及果胶钙在缓控释制剂中的应用果胶是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多糖，分子量约在1030万之间，以分子中半乳糖醛酸的比例所表征果胶的酯化度或甲氧基含量的高低可将其分为高甲氧基果胶或低甲氧基果胶。随着甲氧基含量的增大，果胶的溶解度随之减小。果胶的钙化衍生物果胶钙是由果胶中游离羧基与钙离子反应而生成，果胶中的甲氧基含量越低，游离羧基越多，越容易与钙离子反应生成果胶钙，随着钙化度的提高，果胶钙的溶解度随之降低。当果胶中的甲氧基含量或果胶钙的钙化度足够高时，均不溶于水、酸碱及其他溶剂，只能被结肠内的果胶酶所降解，产生一系列可溶性寡聚糖。利用果胶和果胶钙的这些特性，近年来一些研究通过适当控制果胶中甲氧基的含量和果胶钙的钙化度从而控制果胶和果胶钙的溶解度，将其用于缓、控释制剂，收到良好效果。Radai等将胰岛素与果胶钙、蛋白酶抑制剂及其他辅料相混合，干燥，压成直径为12 mm的果胶钙单层片，能延缓胰岛素的释放，起到缓释作用。3聚维酮在缓释控释制剂中的应用PVP在药剂E应用广泛，常作黏合剂、崩解剂、增稠剂、助悬剂、分散剂、助溶剂、络合剂、前体药物制剂载体剂、成膜剂、包衣材料、控释缓释制剂的基质等等。PVP为白色或乳白色，无臭或几乎无臭、易流动的无定形粉末，有吸湿性，性质稳定，易溶于水、甲醇、乙醇、丙二醇、氯仿等，不溶于乙醚和丙酮。5溶液的pH值为3070，熔点高，为2650 C。米莉莉等报道以PVP为载体，用溶剂法将非诺贝特制成固体分散物，又以海藻酸钠为辅料蒯成水溶性凝胶骨架片，体外溶出试验，结果表明，非诺贝特级释片释放机制符合一级动力学模型，有良好缓释效果。朱金屏等报道以PVP与PVA为辅料制成的核黄素胃漂浮缓释片能在体外缓慢释放药物人尿排药量试验表明该片的生物利用度是普通片剂的158倍。4卡波普在口服缓释制剂中的应用卡波普作为骨架材料在缓释制剂中的应用研究，在国外起步于20世纪70年代末。20世纪90年代以来，卡波普应用日益广泛。卡波普(carbop01)是由丙烯酸交联聚合物与聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物。目前，卡波普作为缓释材料已应用于多种药物的缓控释制剂，已有产品上市。已有报道的药物：抗坏血酸astorbicacid)、异烟肼(isoniazid)、阿司匹林(Aspirin)、碳酸锂等卡波普作为一种新型的高分子亲水性材料，其良好的缓释性能及其特殊的pH依赖型释药性质，具有广阔的应用前景，国内也有多家研究单位着手这方面的研究与应用。5乙基纤维素在缓控释制剂中的应用乙基纤维素(EC)是纤维素链中的部分羟基被乙氧基取代的纤维素衍生物，是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一。近年来，乙基纤维素在药物制剂中的应用越来越广泛，在骨架型缓释片、微丸、微囊、固体分散体及包衣制剂方面都可用乙基纤维素来制备缓释剂型。Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的Ec固体分散物，体外溶出试验表明，这种固体分散物中药物按零级动力学释放。Zhang等用喷雾干燥的方法制备r物反胺苯环醇树脂缓释微囊。二、三种缓释控释制剂的释药特性1 PH非依赖性释放中国药典(1995年2000版)收载的几种缓释片其释放度测定均在恒定(pH值不变)的水或稀酸中进行，由于口服缓释控释制剂的长效作用大多通过延缓吸收而达到，在胃肠道的吸收时间一般为912 h，在胃肠道全段均有吸收作用，导致在恒定条件下进行体外释放试验不能反映制剂在体内的释放情况。因此，一些药学工作者模仿缓释控释制剂在胃肠道运转状态，即在胃中停留时间2 h(pH值约为1)，小肠停留4 h以上(pH值约80)，而作了体外释放试验在动态pH条件下测定释放度，这样就能更客观地监控其质量，并可建立体内外相关性。另一方面，胃肠道不同区段的不同pH环境对释药速率产生影响，导致药物释放个体差异增大。pH非依赖性释放的口服缓释制剂的研制成功解决了这个问题，即药物在体内的释放不因所处的胃肠道不同区段的pH值不同而发生改变。董志超等人以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为释放基质，直接压制的缓释片，其药物释放具有pH非依赖性。以盐酸奈福泮为模型药物采用源于海洋生物的两种高分子材料脱乙酰甲壳素(Chitosna，又名壳聚糖)和海藻酸钠(Sodiun alginate)为缓释基质，两者以1：2配比，研制成了体外pH非依赖性的盐酸奈福泮缓释片。在不同释放介质中，壳聚糖和海藻酸钠互为骨架，片剂中缓释基质总量在一定范围内时药物的释放无明显变化。根据药物在不同pH条件下的溶解性不同，通过调节处方中pH敏感性基质的比例，可以制得体外pH依赖性释放的缓释片。某些口服渗透泵制剂的药物释放也具有pH非依赖性。2 脉冲释药脉冲释药系统(pulsatile drug delirery system)是近年来发展起来的新型控释制剂，通常的口服脉冲制剂是经预定的时间释放药物的制剂，此种制剂主要用于具有昼夜节律性发作病人的治疗药物。用疏水性物质巴、西棕榈蜡、蜂蜡为包衣材料J，这种材料不溶解但可溶蚀，采用压制包衣法、制备治疗心绞痛的钙拮抗剂，盐酸地尔硫革脉冲片。通过调整包衣处方组成，压制包衣压力和包衣层重量得到不同滞后时间(如2 h、4 h、6 h、8 h)的脉冲释放片，影响脉冲释放时间的重要因素是巴西棕榈蜡与蜂蜡的配比，其比值越大，药物脉冲释放时间越快，因此，在体外预定药物脉冲释放时间时，以调整两种用蜡之比为先。此包衣层在pH为1272时不影响盐酸地尔硫革的释放。3 双层缓释片此缓释片由内层速释层和外层控释层组成，两层均含药物，通过调节内外片层的比例及外层阻滞剂量达到控制药物释放的目的。可有效地避免起始释药量过高引起不良反应，是使中后期释药增加并以较长时间维持药效。如陈俊等设计的复方愈创木酚甘油醚双层缓释片，是由愈创木酚甘油醚(GF)和盐酸苯丙醇胺(ppA)组成的复方制剂，两药物水溶性较大，且GF的半衰期较短为1 h，制成双层缓释片后，药物的释放分两个阶段，开始(ppA在04 h，GF在06 h)药物的释放为外层的凝胶骨架层扩散。到4 h、6 h后，ppA和GF的释药增加，内芯片的扩散补充外层凝胶的释放。此种设计特别适合水溶性大且半衰期短的药物。三、口服缓控释制剂研究进展近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统(drug delivery system，DDS)研究的深入，口服缓控释制剂(oral sustained or controlled release dosageformsl H益增多。该类制剂与传统制剂相比，具有功效大，选择性强和安全性好等特点。且由于其研究开发周期短，经济风险小，技术含量高，利润丰厚而为制药工业界所看重，是目前缓P控释制剂正发展成各具特点又相互结合的3种类型，即定速释放、定位释放和定时释放。1定速释放制剂定速释放制剂系制剂以一定速率在体内释放药物，该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性，但并不一定与之相等。定速释放的制剂有骨架型缓控释制剂、不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、薄膜包衣缓控释制剂、混合材料骨架缓、控释片渗透泵型控释制剂、包合物缓控释制剂、单室渗透泵片、双室渗透泵片干乳缓释制剂、缓控释固体分散体制剂、离子交换树脂缓控释制剂、缓控释微囊和微球Berthod等在研制的WPO型乳剂中，加入亲水性及亲油性SiO：制成了一种新型的口服缓释给药体系吸干乳。Horiuehi等将乙基CD与地尔硫卓制成包合物，研究发现其延缓释药作用与取代的乙基多寡有关，经口服呈缓释效应，生物利用度提高约2倍。2定位释放制剂定位释放制剂系在胃肠道适当部位长时间停留并释放一定量药物，以达到增强局部治疗作用或增加特殊吸收部位对药物吸收为目的一类制剂技术。定位释药系统有胃内滞留给药系统和结肠定位给药系统。近年来应用流体动力学原理制备的胃内漂浮控释制剂(片剂或胶囊1，可通过延长制剂在胃内的滞留时间来改善药物的定位释放和吸收；常用亲水凝胶和蜡质等混合材料制成，其中有胃内漂浮系统、胃内膨胀系统和胃内渗透压控释系统等。结肠定位给药系统是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病(慢性结肠炎、结肠癌等)的治疗及避免蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏，增加药物在肠道吸收有重要意义。3定时释放制剂定时释放系统又称脉冲释放系统，该系统不同于零级释药的控释制剂。其目的不是维持稳定的血浓药度，而是根据人体的生物节律变化特点，按生理治疗需要定时单次或多次释放药物，能避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。定时释放系统有膜控释的定时给药系统、渗透压控释定时释药系统、膨胀控释定时释药系统。Pulsincap是已经开发出的一种带水溶性凝胶塞的胶囊，可于服用后某一特定时间在结肠部位释放。Pulsincap胶囊有一个水不溶性的胶囊体，在胶囊径口上有一个水溶性凝胶塞，肠溶性盖套在胶囊体上，肠溶性盖在小肠中溶解后，凝胶塞暴露、吸水溶胀产生一个药物释放的滞后时间，当胶囊体容不下溶胀了的凝胶塞时。凝胶塞从囊体中脱离，而将囊体中的药物释放出，因此Pulsincap胶囊是定位释放技术与定时释放技术的结合。目前国内外正在研究的定时释药主要用于治疗晚上或清晨发作的疾病，包括哮喘、心绞痛、高血压、胃溃疡、风湿性关节炎等。四、结论与展望缓释控释制剂是近来发展较快的一种剂型，其优点明确，用药方便，使其成为研究开发的热点，目前缓控释制剂正以其独特的优势在药学领域蓬勃发展，随着药物制剂关键技术和药物新剂型研究的发展，缓控释制剂已不仅是控制药物的释放速度，而是逐渐形成定位、定时、定速释放等针对性更强的各个研究分支。可以预计，缓控释制剂必将在防病和治病中发挥更大的作用。随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透、互相促进，新辅料、新材料、新设备、新工艺的不断涌现和药物载体的修饰、单克隆抗体的应用等，更有利于缓释、控释给药系统的发展与完善。研制有效适用的缓释、控释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。参考文献：1魏凤环，田景振，王怀忠缓释控释技术J中药制药新技术，2000，(9)：5545572白仙娥，白静等援控释制剂的研究进展及其临床应用J中