PPI的临床应用进展

PPI的临床应用进展,刘小松云阳县人民医院,一、PPIs的作用机理,正常人空腹24小时胃液分泌量,1.5-2.5L胃内pH：0.9-1.5,HCI,胃液酸度日变化曲线,活性壁细胞的结构,Mitochondria,Tubulovesicles,Canalicular Membrane,Basolateral Membrane,Canaliculus,1973 Forte and Sachs:Detection of proton pump,Stimulation of the Proton Pump,ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.,Proton Pump Inhibition: The Final Common Pathway,ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.,质子泵的结构,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,107,158,303,353,792,833,853,945,963,1014,ATP,ATP = adenosine triphosphate.,弱碱性PPIs,聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）,次磺酰胺,半胱氨酸残基上的巯基,H+，K+-ATP酶（ 亚基）,共价二硫键,使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌,PPIs的作用及作用机制,Guido N.J. Tytgat. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(suppl 1):S29-S33,1. 均为弱碱性药物。2. 均为前体药物(prodrugs),需在体内激活。3. 从血液进入壁细胞, 聚集在泌酸的壁细胞小管,并在酸性环境中通过质子催化过程 (产生亚磺酰胺或次磺酸)而激活。4. 活性药物通过共价键与H+,K+-ATP酶细胞外侧domain的 813半胱氨酸残基的巯基结合，从而抑制H+,K+-ATP酶的泌H+作用。,二、第一代PPIs,OMEPRAZOLELANSOPRASZOLEPANTOPRAZOL,不良反应,高胃泌素血症 - 肠嗜铬样细胞过度增生 - 壁细胞增生 - 潜在微小类癌形成 尚无临床证据显示长期抑酸治疗可增加类癌发生的危险增加细菌过度生长的危险影响维生素B12的吸收,给药时间,给药时间对24小时抑酸效果有明显影响 奥美拉唑（20mg）- 晨起服用，胃内pH3约14小时 - 夜间服用，胃内pH3约9小时兰索拉唑（30mg） - 晨起服用的抑酸效果较夜间服药更强,Chiverton et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:103-111Mignon et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7(suppl 1):37-40,夜间酸反跳,奥美拉唑或兰索拉唑一天两次给药仍出现夜间酸反跳,对细胞色素P450同工酶系统的依赖,依赖肝脏细胞色素P450（CYP 2C19和CYP 3A4）进行代谢和清除，与其他药物有显著相互作用CYP 2C19基因多态性导致该同工酶活性及第一代PPIs代谢的表型变异,起效较慢,第一代PPIs只有在多次给药后，才能发挥其最大抑酸作用GERD症状缓解较慢,三、新一代PPIs特性,1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表药物为: (1)雷贝拉唑 (Rabeprozole) (2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole),雷贝拉唑Rabeprazole(波利特）,雷贝拉唑基本特性,1.作用部位药物浓度高,雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较,10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚,RAB)10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚,OME)10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟,RAB)10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME),雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较,由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍,治疗比,壁细胞,成熟,幼稚,RAB： pKa=5.0,OME：pKa=4.0,New parietal cellsIntracellular pH = 1 pH gradient Old parietal cells Intracellular pH = 5,Parietal Cells,Activation of PPI,PPIs: Inhibition of Proton Pump,Besancon M et al. J Biol Chem. 1997;272:22438-22446.,雷贝拉唑基本特性,2。个体差异性小,细胞色素 P450酶,黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶醛氧化酶单胺脱氢酶 (MAO),氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁卟啉介导，其结合物在450nm处有最大吸收峰,Drug-R,CYP,+ O,2,Drug-OR + H,2,O,NADPH,NADP,很多细胞色素P450酶均有多态性：如CYP2C19,家族: CYP 2亚家族: CYP 2C酶个体：CYP2C19基因定位：第10染色体q24.1-q24.3基因点突变: m1,m2,DNA序列中单一碱基对突变（681GA，636GA）核苷酸序列发生变化mRNA前体剪接异常终止密码子过早出现，表达无功能的CYP2C19酶蛋白药酶代谢相应底物能力或速率减弱，影响药物反应,CYP2C19 酶代谢底物,S-美芬妥英环己巴比妥(催眠药)R-甲苯比妥催眠镇静药苯妥英抗癫痫药安定氰肽氟苯胺奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑,R-华法林 (8-OH)普萘洛尔 (部分)米帕明抗抑郁药氯丙咪嗪抗抑郁药amitryptylline氯胍抗疟药替尼泊甙尼鲁米特抗雄激素药吲哚美辛吗氯贝胺,CYP2C19表型与基因遗传变异的关系,PM : 可能增加副作用 EM : 可能减少副作用,细胞色素P2C19存在的三种基因型纯合子EM, 杂合子EM, PM,当细胞色素P2C19是主要的代谢酶时,对胃酸分泌抑制效果的影响,对药物动力学参数的影响大,对治愈率的影响 (需要较高的剂量)对幽门螺杆菌根除率的影响,细胞色素P2C19遗传多态性为什么重要？,Time after Omeprazole (hour),CYP2C19l PMs EMs,Sohn, JPET 262: 1195-1202; 1992,Furuta et al., Clin Pharmacol Ther 65: 552-561, 1999.,Placebo,Omeprazole,三种细胞色素P2C19基因型24小时pH值中位数奥美拉唑每天20mg治疗前和治疗期间,奥美拉唑酸抑制变化与CYP2C19遗传多态性的关系,表型胃液pH值中位数n治疗前 治疗第8天 p 值纯合子EM111.13.10.003杂合子EM121.45.50.002PM21.35.7All251.44.3,Sagar et al., Gastroenterology 119:670 (2000),EM: 强代谢型PM: 弱代谢型,与CYP2C19 基因型相关的H. pylori 根除率,Omeprazole 20 mg/day for 6-8 weeksAmoxicillin 2000 mg/day for 2 weeks,T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998,wt/wt,wt/m1wt/m2,m1/m1m2/m2,(n=28),(n=25),(n=9),Percent cure rate,总治愈率 = 52% (n=62),24小时酸度降低百分比,Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(suppl 3):A47. Abstract.,Rab和奥美拉唑酸抑制变化比较,Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36,质子泵抑制剂的代谢途径和相关的细胞色素P450（CYP）亚型,Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999),细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响Rab 与 奥美拉唑比较,纯合子 EM(n=6),PM(n=6),第4天胃液pH值中位数,奥美拉唑 20mg,Rab 10mg,* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM,*,*,杂合子 EM(n=6),纯合子 EM(n=6),PM(n=6),杂合子 EM(n=6),Sukegawa et al., Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000),兰索拉唑30mg,rab10 mg,* p0.05 vs PM * p3所占时间百分比,*p3所占时间百分比(24小时pH监测，交叉研究),rab - 胃酸分泌最好的抑制剂,纯合子强代谢型（homEM）,杂合子强代谢型（ hetEM） 弱代谢型（ PM）,不同基因型个体的药代动力学发生改变,三种CYP2C19基因型中奥美拉唑和雷贝拉唑抑酸效果交叉比较（D1时24h胃内pH4时间百分比）* P 4、pH3时间百分比,时间 %, p4、pH3 时间百分比,柯美云 等 中华内科杂志 2002年8月第41卷第8期 554555, p4时间百分比,时间 %,p 4及pH3的时间百分比, p3的百分率30比率, p0.005,柯美云 等 中华内科杂志 2004年9月第43卷第9期 675678,对药物的低反应率,快速缓解症状： 对DU患者症状的短期疗效,研究目的：评价短期应用雷贝拉唑和奥美拉 唑对DU患者症状的治疗作用及安全性研究单位：全国7个中心研究对象：211例活动期的DU患者 （RAB10mg N108/OME 20mg N103）研究方法：多中心、随机、双盲与奥美拉唑 平行对照,结果1： 第1天对上腹痛的症状缓解, p0.05,症状缓解率,林三仁 等 中华内科杂志 2002年9月第41卷第9期,结果2： 第7天对反酸症状的消失率, p0.05,结果2：溃疡愈合率(停药4周后),* p0.05,%,溃疡愈合率,RAC：R=RAB A=阿莫西林 C =克拉霉素 ； OAC: O=洛赛克 A=阿莫西林 C =克拉霉素,萧树东 等 胃肠病学，2002，7（5）：272276,雷贝拉唑三联疗法能有效地根除幽门螺杆菌雷贝拉唑两周治疗十二指肠溃疡具有较高的愈合率，疗效优於奥美拉唑,埃索美拉唑Esomeprazole(耐信）,埃索美拉唑-奥美拉唑的异构体,奥美拉唑含有S-异构体和R-异构体，前者为埃索美拉唑,埃索美拉唑,年以前，由于推测奥美拉唑的两种构型左旋体和右旋体作用机制相同，在胃壁细胞分泌小管聚集后，无论左旋体或右旋体，在酸性环境下均分解成次磺酰胺，与质子泵的巯基结合，抑制胃酸分泌；而且当时单一异构体很难制备，无法获得足以进行体内研究的数量，所以只能在体外进行试验。结果显示，两者生理效应相同，同时两种异构体在pH=7时及在有机溶剂中可以相互转变（也称消旋作用），因此异构体的概念在当时未被看好。,埃索美拉唑,1990年以后情况发生了改变，科学家设法通过微生物学或酶的方法合成单一异构体，并用色谱法分离奥美拉唑的对映异构体，由此得到了以克计（继之是以公斤计）的埃索美拉唑，足以进行体内试验以鉴定不同异构体的药代动力学差异。,埃索美拉唑具有更高的生物利用度,血浆浓度和时间曲线显示，埃索美拉唑的曲线下面积(AUC)大于奥美拉唑，后者又大于右旋体，而AUC是与药物吸收有关。埃索美拉唑对酸分泌的抑制作用为90.7%，奥美拉唑为64.5%，而右旋体为25.3%。研究表明，埃索美拉唑由于其代谢途径的改善（通过CYP3A4代谢增加），个体变异很小，因此其疗效具有很好的可预测性。,ESO突破性的抑酸疗效源自代谢的优势,许国铭，钟捷,。质子泵抑制剂-基础与临床。上海科技教育出版社。 2004；27。,ESO,CYP2C19途径代谢CYP3A4途径代谢,血药浓度时间曲线下面积(AUC),快代谢/慢代谢者血药浓度差异,抑酸能力更强,个体间差异,抑酸更持久，起效更迅速,ESO抑酸效果的个体差异更小,0,20,40,60,80,100,n=12,耐信 20mg/d,奥美拉唑 20mg/d,健康志愿者连续服药后第5 天,Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.,对胃酸分泌的抑制* (%),* 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌,ESO服药后的血药浓度明显高于OME,Lind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 861-867.,* 连续服药后第5天,ESO临床起效更迅速,ESO迅速缓解胃食管反流病症状，用药第1天立即起效,47%,45%,37%,32%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Richter JE,et al1,Kahrilas PJ,et al2,用药第一天烧心症状缓解的患者 (%),奥美拉唑,40mg,qd,20mg,qd,n=2425,n=1247,缓解率,增高13%,增高10%,ESO,1. Richter JE, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:65665. 2. Kahrilas PJ, et al. Ali