糖尿病药物治疗新进展

我国核心城市老年人血糖控制达标率不足50 中国3B研究调查了25 817糖尿病患者 平均年龄62 6岁 LNJietal AJM 2013 126 10 925 e11 22 GLU SL 0075 150716 160716 高血糖治疗愿景和现实间的巨大差距 病因的复杂性疾病的进展性手段的局限性行为的局限性 2015AACE ACE指南 血糖控制的治疗路径 生活方式干预 包括药物辅助减重 就诊时A1C 7 5 就诊时A1C 7 5 就诊时A1C 9 0 单药治疗 双药联合 三药联合 症状 无 有 双药联合 或 三药联合 胰岛素 其他药物 加药或胰岛素强化治疗参考胰岛素治疗路径 图例 缺少的不良事件或可能获益 谨慎使用 二甲双胍 GLP 1受体激动剂 SGLT 2抑制剂 DPP 4抑制剂 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 磺脲类 格列奈 若治疗3个月后仍未能达标 进行双药联合 所列的药物顺序是按用药登记进行建议 GLP 1受体激动剂 SGLT 2抑制剂 DPP 4抑制剂 噻唑烷二酮类 基础胰岛素 考来维仑 甲磺酸溴隐亭 糖苷酶抑制剂 磺脲类 格列奈 若治疗3个月后仍未能达标 则进行三药联合治疗 二甲双胍或其他一线治疗药物 二甲双胍或其他一线治疗药物 二线治疗药物 若治疗3个月仍未能达标 则胰岛素强化治疗 GLP 1受体激动剂 SGLT 2抑制剂 噻唑烷二酮类 基础胰岛素 DPP 4抑制剂 考来维仑 甲磺酸溴隐亭 糖苷酶抑制剂 磺脲类 格列奈 疾病进展 肝脏葡萄糖输出 胰岛素抵抗葡萄糖摄取 胰高血糖素 细胞 胰岛素 细胞 胰腺 高血糖 胰岛细胞功能障碍 2型糖尿病的主要病理生理缺陷 KahnCR SaltielAR Joslin sDiabetesMellitus 14thed 2005 145 168 DelPratoS MarchettiP HormMetabRes 2004 36 775 781 PorteDJr KahnSE ClinInvestMed 1995 18 247 254 5 2型糖尿病病理生理研究进展 八重奏 neurotransmitterdysfunction DefronzoRA BantingLecture Fromthetriumviratetotheominousoctet anewparadigmforthetreatmentoftype2diabeDefronzoRA BantingLecture Fromthetriumviratetotheominousoctet anewparaforthetreatmentoftype2dDefronzoRA BantingLecture Fromthetriumviratetotheominousoctet anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus Diabetes 2009 58 773 795iabetesmellitus Diabetes 2009 58 773 795tesmellitus Diabetes 2009 58 773 795 6 2000 1960 GLP 1被发现 发现exendin 4 1930 1980 1970 1990 发展为治疗2型糖尿病的药物 定义肠促胰素 确定促胰岛素分泌的效应 命名 肠 胰素轴 肠促胰素及肠 胰素轴进一步被定义 肠促胰素治疗临床药物获批 2009 1987 2012 GLP 1发现25周年 基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间 胃肠道 血糖 葡萄糖浓度依赖来自 细胞的胰高血糖素 Glucagon 胰腺 葡萄糖浓度依赖的来自 细胞的胰岛素 GLP 1和GIP 肝糖生成 外周组织葡萄糖摄取 DPP 4酶 肠促胰岛激素与血糖稳态 8 2型糖尿病新型降糖药物CV研究分布图 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 评估可能带来心血管获益 9 DPP 4抑制剂24小时增强GLP 1 DPP 4抑制剂真正葡萄糖依赖性降糖 适应症 可作为单药治疗 在饮食和运动基础上改善血糖控制 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时 可与盐酸二甲双胍联合使用 在饮食和运动基础上改善血糖控制 注意事项 不良反应 常见的不良反应包括有上呼吸道感染 泌尿道感染 头痛 鼻咽炎等 不考虑研究者评估的因果关系 禁忌 对二肽基肽酶 4 DPP4 抑制剂有严重超敏反应史 例如速发过敏反应 血管性水肿 的患者 其他 甘油三脂 6 0mmol L 胰腺炎患者 GLP 1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 胃肠运动 动物试验 认知与记忆功能 保护与改善功能 适应症 艾塞纳肽 用于服用二甲双胍 磺脲类 噻唑烷二酮类 二甲双胍和磺脲类联用 二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制 利那鲁肽 本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者 与二甲双胍或磺脲类药物联合应用 注意事项 利那鲁肽 本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒 本品不得用于有甲状腺髓样癌 MTC 既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者 MEN2 同样 甘油三脂 6 0mmol L 胰腺炎患者 肾糖域 尿糖不能很好监测 180mg dL的高血糖情况的原因 肾脏在糖代谢中的作用 钠 葡萄糖协同转运蛋白SGLT 有两种亚型 即SGLT1和SGLT2 小肠黏膜上的SGLT被命名为SGLT1 肾小管细胞上的被命名为SGLT2 药物起源 一篇2014年综述中 德国DiabeteszentrumBadLauterberg的医学博士Nauck指出 SGLT2抑制剂源于根皮苷 这是果树根皮自然产生 SGLT2抑制剂仅能阻止30 50 的葡萄糖滤过负荷 或每天滤过的大约180mg葡萄糖中的50 80mg 肾脏葡萄糖重吸收在肾小管 需要两类葡萄糖转运子在肾小管上皮发挥作用 即钠 葡萄糖转运子 SGLTAs 和葡萄糖转运子 glutamatetransporters GLUTs SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2转运肾重吸收葡萄糖的90 而SGLT1只占其余的10 因此抑制SGLT2活性 从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收剂量从2 5 20mgQDHbA1c下降0 5 0 9 肾小管葡萄糖重吸收抑制剂 达格列净 达格列净的上市之路 由于糖尿病药物的安全性要求高 因此目前只有两款SGLT2抑制剂获批上市 2013年3月 美国食品药品管理局 FDA 批准了第一个SGLT2抑制剂 杨森制药的Invokana Canagliflozin 卡格列净 上市 用于2型糖尿病成年患者的治疗 之前 FDA称卡格列净会导致胆固醇水平升高 可能有心脏病风险 可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生 但可喜的是无致癌风险 而另一款SGLT2抑制剂的上市之路却不那么顺畅 2011年 在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净 Dapagliflozin 临床试验中 发现服用该药后 0 4 的女性患上乳腺癌 0 3 的男性患上膀胱癌 对照组的对应比例分别为0 1 0 05 尽管这一结果并没有显著的统计学差异 但FDA仍出于安全性考虑 于2012年2月否决了达格列净的上市请求 并要求开发者提供更多的研究数据 2013年7月 百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据 2014年1月8日 FDA终于批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗 不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究 而早在2012年4月 欧洲医药管理局 EMA 就批准了达格列净上市 特点 这类药物与安慰剂相比 提供了更好的降HbA1c 更大的体重减轻及更大程度的血压降低效果 但这些收益似乎也是有代价的 包括增加的低血糖风险以及众所周的副作用 如尿路感染生殖道感染 未来研发中的药物 勃林格殷格翰和礼来合作开发的Empagliflozin日本大正制药的SGLT2抑制剂Luseogliflozinhydrate默沙东的SGLT2抑制剂Ertugliflozin安斯泰来 默沙东和日本寿制药株式会社合作开发的SGLT2抑制剂Ipragliflozin和L proline 2015AACE ACE指南 低血糖 体重 肾脏 尿路 GU 胃肠道症状 GISX 充血性心里衰竭 心血管疾病 骨 二甲双胍 GLP 1受体激动剂 噻唑烷二酮类 DPP 4抑制剂 糖苷酶抑制剂 SGLT 2抑制剂 磺脲类 格列奈类 考来维仑 BCR OR 胰岛素 普兰林肽 中性 中性 中性 中性 中性 中性 轻度减轻 减轻 减轻 中性 中性 中性 肾病3B 4 5期禁忌 CrCl 30艾塞那肽禁忌 中度 中度 生殖器真菌感染 必须调整剂量 利拉利汀除外 中性 中性 中度 中性 有益 中性 中性 中性 中性