盐酸左氧氟沙星生产工艺

,1954 1956 1959 2000 2010,盐酸左氧氟沙星生产工艺,汪忠华,目录,概述合成路线评价工艺改进研究,1 概述,左氧氟沙星（Levofloxacin）,(S)-1,化学名(S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-1,2,3-de-1,4苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 分子式 C18H20FN3O4 CAS号 100986-85-4 研制和开发单位 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药用途类别用于治疗细菌引起的多种感染,作用机理：,通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用,具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。,左氧氟沙星的研发历程：,1982年，由德国Hoechst公司和日本第 一制药株式会社共同开发。1985年，德国首次上市。1993年，进入我国临床，商品名“泰利必妥”。1994年，日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。1995年，通过FDA批准，在美国上市。1997年，我国成功研制其原料药。,氧氟沙星：,左氧氟沙星：,抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病；与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。,左氧氟沙星的优势：,自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80。虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。,左氧氟沙星的市场状况：,2.1 拆分法2.2 不对称还原法2.3 手性池法,2 合成路线评价,2.1 拆分法,2.1.1 氧氟沙星拆分,氧氟沙星,左氧氟沙星,1,(S)-1,2.1.2 中间体拆分（1）,2,3,4,5,6,(S)-6,(S)-6,(S)-1,7,8,2.1.3 中间体拆分（2）,2,3,9,(S)-6,(S)-9,(S)-10,2.2 不对称还原法,3,4,11,12,13,14,(S)-6,(S)-1,Route I,(S)-1,4,(S)-15,(S)-16,(R)-16,(R)-17,(S)-6,Route II,2.3 手性池法,2.3.1 (S)-2-氨基丙醇,18,19,20,21,22,Route I,22,23,24,25,26,(S)-1,Route II,19,27,23,25,2.3.2 (R)-1,2-丙二醇,2,(S)-6,28,29,30,31,(S)-1,3 工艺改进研究,逆合成分析：,A,A,A,B,D,A,B,D,B,B,C,C,C,C,AB环构建策略,B+A环构建策略,19,32,27,23,25,26,(S)-1,(S)-1.HCl,Step 1,19,27,32,于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32（50 g, 0.35 mol）、三乙胺（40 g, 0.40 mol），在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75 g, 0.354 mol）与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕，继续搅拌10分钟，再升温至9095反应2小时。反应完毕，降温至30，得到27的甲苯溶液，备用。,Step 2,27,23,于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5 g, 0.353 mol），于80-85下反应2小时后降温至30，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得23的粗品，备用。,Step 3,23,25,反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加热回流。在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流2小时。反应结束，减压回收DMF。剩余物中加入水120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25，以酰氯19计算，收率82-83%。,反应机理：,芳环亲核取代反应,常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、DBU等。,Step 4,在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯25（50 g, 0.162 mol）、冰乙酸150 g、硫酸（10 g, 0.1 mol）、水120 mL，加热回流4小时。反应结束，冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80 mL洗涤至类白色，于90-110烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸26，收率96。,25,26,反应机理：,酸性水解。若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。,Step 5,26,(S)-1,依次将左氧氟酸26（20 g, 0.071 mol）、DMSO 50mL、三乙胺（7.2 g, 0.07 mol）、N-甲基哌嗪（10 g, 0.100 mol）投入三颈瓶中，升温至80反应5小时。反应结束，减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿150 mL溶解剩余物，再加水80mL，并调节pH至中性。静止分层，水相用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、用95乙醇重结晶2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%。,Step 6,