肺结核朝阳化疗

肺结核病的化疗及进展,北京结核病胸部肿瘤研究所 朱莉贞,讨 论 内 容,结核病化疗的进步-理论进步， 实施进展。控制结核病疫情发展的措施初治、复治、耐药结核病的治疗 结核病治疗的前景,体积相同性质不同病灶与含菌量,直径 2cm的空洞含菌数108-9 干酪病灶菌量约105-6 结节病灶可低至102-3， 菌量愈高其耐药突变机率愈高,化疗机理得到初步确定,目的：杀菌，灭菌形式：多药联合运作：用药早期杀菌灭菌，杀灭间 歇生长菌，联合用药杜绝产 生耐药,化疗机理得到初步确定,疗效与TBB生长代谢状态相关疗效与抗结核药物对病灶局部作用有关：疗效与药物杀菌、抑菌方式。疗效与药物在病灶局部浓度，穿透生物膜即抗菌作用强度有关。,药物与TBB生长代谢状态相关,A菌群TBB繁殖 C菌群TBB间断生长H（RS）杀菌 R H杀菌Z无作用 S抑菌，Z无作用 pH B菌群TBB受限制 ZR杀菌，H抑菌，S无作用,阻碍蛋白质合成,氨基酸t-RNA m-RNA遗传密码 - SM氨基酰t-RNA（在rRNA上加入核糖体循环中） 多肽肽链 - SM肽链脱落盘绕形成立体结构的蛋白质,耐药机制的研究,分子生物学研究进入 基因研究水平.,药物作用的开发,对抗生素进行抗结核活性筛选：FQ，大环内酯类，-内酰胺类复方药物,吩嗪类药物抗结核作用的开发，利于复治、MDR-TB，XDR-TB的用药选择FDCs：3药4药为短程化疗获得成功奠定基础，为推行DOTS提供保证。全新化学结构、新的抗结核药物开发给结核病治疗带来希望的曙光,化疗规则的进步,利福类药物的问世大大缩短疗程HRZ(E)/HR（E）是世界公认的合理高效的方案，被称为最新的标准方案。原发耐药高的地区及患浆膜腔结核，宜在核心药物基础上增加新药物品种。有条件的地区需作痰结核菌培养及药物敏感试验，以发现原发耐药病例、给予二线药物治疗,化疗规则的进步,耐多药结核病采用多药联合，长疗程24月的治疗措施，其中注射剂延长至6个月还可采用综合治疗模式治疗模式多样化免疫损害或免疫缺陷者，宜采用多药长疗程联合方案。,化疗规则的进步,推行DOTS（DOTS-Directly Oberved Treatment Short-course）治疗管理策略（现代结核病控制策略），实践证明该策略是最符合成本效益的举措。 耐药TB推行DOTS-Plus治疗管理策略，成为治疗获得成功的保障。,化疗规则的进步,FDCs便于执行DOTS、并成为解决结核病危机的核心措施。抗结核药物一日量一次服用。服药方式与疗效密切相关抗结核治疗的同时需加强保肝治疗,服药方式与药效,服药方法是否正确、直接影响着药物药效的发挥。即便是同一剂型的药物，往往由于服药方式、服药时间上的不同，所获得的血药浓度和达峰时间各异 药效取决于药物被吸收的程度，给药的剂量、是否进食和肝脏排泄能力的大小有关。,利福平必需空腹服用,利福平被吸收后在肝脏中脱乙酰基脱乙酰基利福平（抗结核作用利福平的1/8-1/10），胃肠道积存的食物过多时，脱乙酰基利福平也难以被吸收利用。,利福平必需空腹服用,大量的食物胃液分泌酸性环境利福平吸收利福平醌（利福平效价）利福平蛋白结合率影响利福平抗结核作用的发挥。,利福平必需空腹服用,空腹 进食Cmax 10.54 3.18ug/ml 7.272.29ug/mlTmax 2.421.32 h 4.431.09 hAUC 57.1513.41 55.214.48(ug.h/ml)Cmax 36% ， Tmax 延迟1倍 ， AUC 6%,利福平必需空腹服用,空腹状态利于利福平最大限度的吸收，1-2 小时即可达高峰血浓度、有 效血浓度维持8-12小时用牛奶、麦乳精，米汤冲服利福平，服药后1-2小时利福平的血药浓度近乎零，延长至6小时才出现较低的高峰血浓度，而且维持时间并不延长,异烟肼适宜空腹服用,为提高血药浓度以一日量一次顿服为佳避免与制酸药同时服用。异烟肼在胃中停留的时间不宜过长，胃排空速度越快、越有利于异烟肼的吸收。,异烟肼适宜空腹服用,空腹 进食Cmax 5.532.92ug/ml 2.731.70 ug/mlTmax 1.021.10 h 1.931.61 hAUC 20.1612.45 17.7210.32 (ug.h/ml)Cmax 51 % ， Tmax 延迟1倍 ， AUC 12 % 晚间顿服血药浓度峰值和达峰时间与晨间顿服结果近似,吡嗪酰胺也适宜空腹服用,空腹 进食Cmax 53.410.4ug/ml 55.69.0 ug/ml Tmax 1.431. 06 h 1.431.23 h AUC67379.7 62888.4 (ug.h/ml) 虽然差异较小，空腹利于PZA发挥抗菌作用，与其他抗结核药物联合应用时也有利于协同作用的发挥,乙胺丁醇最好空腹,口服后75-80%经胃肠道吸收，但进食对吸收和血浓度影响较小,正确的空腹顿服法,是指一日量一次在同一时间服用，而非利福平或利福平、异烟肼早餐前服用而其他药中午或晚上服用，这种分解的错误服药方式，使药物很难发挥协同作用，至少抗菌作用不充分，必将大大影响治疗效果。,药物肝中毒模式图,肝细胞坏死 释放水解酶 溶酶体崩溃 解毒 破坏细胞膜 +谷光肝酞 释放溶酶体酶 +葡萄醛酸 自由基（通过脂质过氧化） 亲电子基 细胞色素P450分解氨基酸代 药物 抑制蛋白合成抑制甘油三酯谢失调 -+ 内质网线立体 脂蛋白 蛋白质 谷胱肝肽缺乏 脂肪聚集,药物选择及应用规范,抗结核药物的分类一线抗结核药物：HR(L)ZESTB1二线抗结核药物：FQ（OFX，LFX，MFX，GFX，），Pto(Eto)，CS，KM，CM，AMK，PAS，Pa，CLM，,药物选择及应用规范,一线药物的治疗范围主要对象是初治肺结核患者（菌阳，菌阴）及初治失败仍对一线药敏感者复治或耐药患者如一线药仍处于敏感状态，也可作为用药选择进行预防化疗的结核分枝杆菌感染者,药物选择及应用规范,二线药物的治疗范围复治肺TB（菌阳，菌阴）及耐药肺结核（包括：DR-TB，MDR-TB，XDR-TB）。一线抗结核药物中的一种或几种已发生了耐药，再继续使用一线药将影响治疗效果时一线药物发生过敏或不能耐受，以及对一线药有禁忌证者非结核分枝杆菌感染,药物选择及应用规范,药物使用的原则任何药物都不能单独使用。药物联合应用：协同，相加。严格使用剂量，杜绝低剂量。注意药物交叉耐药，药物应用的顺序须注意禁忌症。注意处理不良反应,药物选择及应用规范,抗结核治疗中药物的停用治疗过程中出现难以克服的严重不良反应、应当停药。合并HIV/AIDS的患者，需要进行抗病毒治疗时。治疗过程中出现药物相互作用，限制了治疗的进行,药物选择及应用规范,肝损害停药 单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。 转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。 转氨酶5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施,药物选择及应用规范,肾损害停药判断患者出现由抗结核药物引起肾功能损害，或者不明原因的肾功能损害，应及时停用对肾功能有影响的药物，对于严重病例或停药后进行性加重的病例，应实行肾活检，获得组织病理学诊断依据，指导进一步的治疗。,药物选择及应用规范,血液系统损害的停药白细胞3000以下停用抗痨治疗。血小板8万以下停用抗痨治疗， 血红蛋白：3克以下停用抗痨治疗。,药物选择及应用规范,药物过敏的停药休克，喉头水肿，药物热，各种皮疹，血管神经性水肿,药物选择及应用规范,药物中毒的停药出现头痛、末梢神经炎及精神异常时，应停用INH。有癫痫病史或服药过程中出现癫痫应停用INH。听力逐渐下降，或出现耳鸣、眩晕症状并逐渐加重，应及时停用氨基糖苷类药物,药物选择及应用规范,药物中毒的停药较重胃肠道反应经对症治疗，仍不缓解者，应停用引起反应的药物。出现视神经炎立即停药出现关节疼痛，症状特别严重者应停药观察。,药物选择应用规范,抗结核治疗中需更改方案的条件治疗过程中被证明出现了耐药治疗过程中被鉴别为非结核分枝杆菌感染，需停用某些药物，并更改方案出现过敏反应需停药并更改方案更改的方法停药，替代,确定各种耐药定义,WHO 定义为：单一耐药：指结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药多耐药：指结核分枝杆菌对二种以上的一线抗结核药物耐药，但不包括同时对异烟肼，利福平耐药耐多药：对二种以上的抗结核药物至少同时包括异烟肼，利福平耐药。,耐药结核病的定义(OCT-2006),MDR-TB“XDR” （extensively drug-resistant）严重耐多药是在MDR基础上、对任何FQ，任何注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的一种耐药。 是一种更为严重的MDR。,结核病的控制,控制疫情发展的措施,制定了适合本国国情的结核病控制规划NTP(National tuberculosis program)，需随着结核病疫情的变化而定期修订完善，但基本战略是消灭传染源、控制结核病流行。,控 制 规 划 实 施 措 施,早期发现、并确立诊断：充分化疗，并确保成功：制定正确、合理的化疗方案遵循早期、联合、规律、适量、 全程的治疗方针确保化疗成功（DOT）的管理措施,初治肺结核病的化疗,初 治 肺 结 核,对象-菌阳病人， 目的-控制疫情为目的， 推行-短化方案 方案- 2HRZE / 4HR核心方案，不含R或Z疗程延至9个月 ，浆膜结核或原发耐药高的地区必须加（SM或FQ等）联合治疗,短化方案制定的理论基础,H.R.Z三药联合杀菌，抑菌作用最强： H.R.Z三药联合可控制杀灭任何繁殖速度任何代谢状态的结核菌的生长发育H.R.Z三药联合是阻止耐药产生的最佳方案,联合用药与耐药性,遵 循 治 疗 方 针,治疗方针: “早期、联合、规律、 适量、全程” 早期、联合治疗技术策略 规律、适量、全程组织管理水平,确保化疗成功的措施,WHO倡导在结核病的治疗中、要积极地推行DOTS策略（现代结核病控制策略），即直接观察（督导）下的短程化疗。,DOTS策略的内容,政府的承诺：提供足够经费和进行组织协调。及时发现菌阳病人。实行免费的直接观察下的短程化疗。抗结核药物规律供应。建立科学登记、评价和监察系统。,DOTS策略的优点,可大量发现传染源可治愈新发现的初治病人能有效地减少耐药结核病的发生。不需住院治疗，治疗费用低是最具成本-效益的卫生干预策略,DOTS的具体实施,负责对患者及志愿者（督导员）进行结核病知识宣教负责督促患者服药，查痰，取药定期访视（对每个患者全疗程至少访视4次）了解用药情况和不良反应，即使做出处理做好各种登记,我国现有的管理模式,全程督导（DOTS）-ITP全程管理-NTP医院或防治机构常规化疗-CTP,结核病三种管理模式治愈年限,2年 5年 10年 10年人数 % 人数 % 人数 % 人数 %149 42.6 92 26.3 53 15.1 56 16.0 99 34.9 74 26.1 46 16.2 65 22.9 21 14.0 43 28.7 48 32.0 38 25.3全程督导 全程管理 常规治疗,三种管理模式与复治原因,未坚持用药 治疗不规范 118（33.7） 120（34.3） 149（52.5） 185（65.1） 105（70.0） 61（40.7）全程督导 全程管理 常规治疗,三种管理模式与未按医嘱坚持治疗,取药麻烦 忘记吃药 自动停药 9 8 98 26 9 153 23 24 111,成 本 比 较,CTT （常规） ITP 3.08倍 NTP 1.94 NTP ITP 1.59倍 （全程管理） (DOT),利于执行DOTS策略的措施,推行使用固定剂量复合剂板式药,WHO推荐使用FDCs,WHO自1994年推荐的FDC(RHZ, RH)1998年WHO技术研究和咨询委员会制订抗结核FDC基本目录共12种自1999年推荐4药FDC (R 150mg, H 75mg,Z 400mg, E 275mg),晶型与疗效的关系,吸收差异（AUC-） =321309100相互转化,WHO-FDC的推荐量（每日服用）,WHO推荐的FDC 剂量表（成人）,Rifater/rifinah菌阴率，复发率,6月菌阴率 1年复发率 Embran 印尼 99.5 2.6Lopez菲律宾 88.3 4.7Mandke 印度 98.5 0北京结研所中国 98.7 1.8（2年）,复治肺结核病的化疗,复治病例治疗方针,总体上应针对造成复治的不同原因而选择不同的治疗方针目的痰菌阴转或创造手术条件,具体措施,初治过早停药和不规则用药的复治继续原方案，足量治疗。6个月未能阴转需选择敏感药组成新方案。初治方案不合理，需参照药敏试验结果调整治疗,具体措施,治愈后或术后复发根据既往用药及耐药情况选用至少含种敏感药的方案，其疗程均需一年以上以上三种情况的复治患者经上述规律化疗痰菌仍持续阳性，病变呈不可逆改变或空洞不能闭合者，如有手术条件应及时采用手术疗法,具体措施,对复治病例经菌型鉴定证实为非结核分支杆菌病者按该病处理。药敏试验显示为耐药者，按耐药处理。伴免疫功能损害者，依引起病因区别处理。但必需选2-3种敏感药、新药方案，强化期3-4月，疗程不少于1-1.5年。,耐药、耐多药结核病的化疗,耐药结核病产生的原因,耐药的实质是结核菌基因 突变人为因素是促成耐药发生 的主要原因,耐药结核病产生的人为因素,方案不合理、实施不规范：药物联合，剂量，服药方法，疗程，用药方式存在问题对患者的治疗缺乏管理或管理不善 药物供应不足，种类不全或质量不佳 经济困难 药物研制、开发更新周期缓慢,耐药结核病产生的人为因素,医疗条件的限制：由于实验室技术尚未广泛普及，治疗的起始阶段不能明了患者的药物敏感状况，盲目治疗。由于医疗知识不全面，不了解或不完全了解结核病的治疗原则、程序：诸如医生没有接受过结核病诊断、治疗标准化的培训，导致了错误的治疗方针和治疗理念,耐药机制,耐药-结核菌基因突变总体-染色体靶基因核苷酸突变 形成氨基酸错位排列、影响 药物与靶位酶的结合,RFP抗结核作用与耐药,DNA指导RNA聚合酶（ ） R+ rPOB基因 R+突变 稳定化合物 干扰 DNARNA前体物RNA,INH抗结核作用与耐药,（KatG基因）过氧化氢酶抗氧化功能 过氧化物酶 H2O2TBB 突变活化 存活过氧化氢酶 INHH2O2杀菌抗 O2 活化 影响 （inhA） enoyl-ACP还原酶分支菌酸细胞壁 突变,抗结核药物的类别,一线抗生素,HRZE,注射用药物,SMKMCMAMK,喹诺酮类药物,CPX 环丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星,二线抗生素,疗效不确切的药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素),药物的层次:,优先选择的药物,氟喹诺酮类,环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星 莫西沙星 加替沙星,氟喹诺酮类药物特点,抗菌谱广，组织渗透性强，分布广，杀菌，抑菌作用维持时间长与其他抗结核药间无交叉耐药性，联合应用有相加或协同作用。LVFX可增强AMK，INH，RFP，EMB的抗结核活性，PZA与OFLX联合可增强后者在巨噬细胞的杀菌活性。FQ类药物间具有交叉耐药的特点,氟喹诺酮抗结核活性的比较,开发莫西沙星的原因,氟喹诺酮类抗生素有很强的抗结核活性临床前的实验数据：MRZ组合可能将疗程缩短为4个月印度数据：OFLX可能将疗程缩短为3个月在治疗结核方面具有独特的作用机理具有很好的临床安全纪录,氟喹诺酮抗结核药效比较,MOFX+HZ其杀菌活性强于HRZ含MOFX方案优于LVFX。RZM/RM方案3月，肺TBB（-）MOFX可替代E或H，有几个试验正在进行,环丝胺酸,对TBB的MIC为10-20mg/L，阻碍细胞壁合成，与其他抗结核药无交叉耐药，口服可广泛分布组织体液，脑脊液中浓度与血浓度近似，主要经肾脏排出，当肾功能减退时，排出量减少，可产生蓄积而中毒。,环丝胺酸,神经精神反应：头痛、抑郁、焦虑、严重者抽搐、惊厥、意识模糊、精神失常 与H，TH联合，加重CNS不良反应的程度。对CS过敏，癫痫，抑郁、焦虑，精神病，肾功不全者禁用。用量：0.5-0.75/日,硫酸阿米卡星,抗TBB,NTM.比SM，KM强，用于SM耐药者.可进入胸,腹腔;不透过血脑屏障,肾功障碍时排出 与KM完全交叉耐药 0.4g/d,静脉滴注,肌肉注射,卷须霉素,作用略强于KM,对TBBMIC3.13ug/ml,分布组织和体液，可进入胸腹膜腔，不透过血脑屏障，可通过胎盘。从肾脏排出。与KM有单项交叉耐药作用。可致低钾、钠、低钙，重者抽搐，昏迷。肾毒性较链霉素严重，儿童，孕妇禁用，哺乳期慎用,丙硫异烟胺,MIC0.6ug/ml与SM、INH、PAS、PZA无交叉耐药，阻碍分支菌酸的合成。能迅速而分布至各组织和体液，可透过血脑屏障达有效浓度，亦可进入胸膜腔和干酪病灶中。肝功损害，可有糙皮病表现，多发性神经炎，体位性低血压。适当补充B族维生素，慢肝、精神障碍、孕妇和12岁以下儿童禁用。,对氨基水杨酸钠,最低抑菌浓度(MIC)1mg/L，易吸收，分布全身组织器官，胸腹膜腔，脑膜炎时脑脊液药物浓度达血浓度的30%-50%与其他抗结核药物联合治疗各型TB，MDR-TB。与CS联合疗效。不良反应为：胃肠道反应、过敏反应、肝肾功能损害、血细胞减少。,可以选择的药物,吡嗪酰胺-Pyrazinamide乙胺丁醇-Ethambutol,可能有效的药物,利福类药物,利福布汀与利福平间有不完全交叉耐药，对约1/3耐利福平菌株敏感。RFB与E,CLM,AK联合具有协同作用。,克拉霉素,对结核分枝杆菌的MIC为1.3-10mg/L,与EMB,RFB,AK,CFLX有协同作用 联合应用获较好疗效,毒性低主要表现肝毒性。,氯苯酚嗪,具有抗炎，抗结核活性已在多种动物试验得到证实，半衰期约70天，对TBB的MIC(mg/L)0.06-2.0，细胞内杀菌，与RFB,EMB,CLM与AK,与EMB 协同，不良反应：皮肤色素沉着，胃肠道不适（严重者恶心，呕吐，腹泻），对耐药结核病可能有效。,处于研究阶段有希望的抗结核药物,硝基咪唑的衍生物PA-824,抑制TBB蛋白质和细胞壁脂质层的合成，抗菌活性略高于INH，对耐RFP的TBB的MIC为0.015-0.25ug/ml。对细胞内、外的结核分枝杆菌均有杀菌作用 。TMAX4-5h,T1/218h，无剂量限制性副作用及异常实验室结果，血肌酐良性,OPC-67683,是硝基二氢咪唑噁唑衍生物，对细胞内，外的TBB均有杀灭作用，对敏感，耐药菌均有活性MIC0.006-0.012ug/ml低于H,R,S,E,PA-824, 0.1ug/ml的杀菌效果与3ug/mlRFP相同，与任何抗结核药物无拮抗作用，有抗MDR-TB菌株作用，而且与RFP,EMB,PZA有协同。并有缩短疗程可能性。,抗结核活性比较,动 物 试 验,OPC-67683：治疗3个月、6只小鼠中只检测到一个菌落，4个月后6组动物均未检测到菌落，标准方案：6个月5个动物仍有4个可检测到菌落，提示：含OPC-67683方案可减少疗程至少2个月。,R-207910,能阻止为结核分枝杆菌提供能量的三磷酸腺苷酶（ATP）的活性，导致ATP耗尽，细菌死亡。和所有的药物作用机制均不同，对无论是敏感菌或耐药菌均发挥作用。 R-207910强于MOFX,R-207910-动物实验,耐多药结核病的治疗原则,贯彻DOTS-Plus治疗策略,DOTS-Plus的具体内容,耐药监测痰TBB培养和药敏试验正确选择二线药制定治疗方案 政府承诺，予以资源投入（人力、物力）和不间断提供高质量的抗结核药物，并对病人进行登记，报告,制定化疗方案必备的基础条件,通过病史 ，耐药监测的资料确定耐药的种类，以耐药监测的结果为依据制定方案根据药敏结果或既往用药史和地区耐药状况，作为药物选择和方案制定的依据。,制定科学合理的化疗方案,以耐药监测的资料为依据，选择5种以上疗效肯定或比较肯定的一线药和二线药，组成强化期6个月（注射剂至少6个月，或痰菌阴转后至少4个月）；巩固期18月、总疗程24个月以上的方案（痰涂片和培养阴转后至少18月）。注意选择新药、敏感药、在对每一类别药物进行挑选时、需注意选择级别较高的药物。,第五轮全球基金项目方案,6 Z KM Ofx Pto CS /18 Z Ofx Pto CS替代药物：PAS,方案执行中的注意事项,注意观察及时处理药物的不良反应，以确保治疗的顺利实施,方案的设计必须结合实际,对MDR-TB患者可采用提高疗效的综合性治疗措施，对具备手术条件或介入条件者在化疗的基础上予以实施，亦可开展血药浓度监测及时调整药量以获得更好的疗效、并可最大限度的减少不良反应的发生。,治疗MDR-TB的其他疗法,化疗加免疫治疗 化疗加手术或加介入治疗 营养支持,免疫调节剂辅助治疗,肺结核病人外周血 CD3CD4