肝脏生化

清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1767, 20 ,物质代谢的主要基地肝,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1768,肝的化学组成及结构特点：,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝具有丰富的肝血窦;肝具有肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝细胞具有发达的亚细胞结构，有丰富的线粒体、核糖体、内质网、高尔基复合体、溶酶体等，并含有丰富的酶类。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1769,肝脏的物质代谢极为活跃，不仅在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用，而且还具有分泌、排泄、生物转化等重要功能。,肝是人体代谢的重要基地,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1770,20.1 肝在物质代谢中的作用,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1771,20.1.1 肝在糖代谢中的作用,肝脏通过肝糖原的合成与分解、糖异生维持血糖浓度恒定，保障全身各组织的能量供应。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1772,20.1.2 肝在脂类代谢中的作用,肝脏分泌胆汁酸，促进脂类的消化、吸收。,肝脏合成三酰甘油、磷脂和胆固醇，并以极低密度脂蛋白VLDL的形式分泌入血，供其他组织摄取利用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1773,肝脏合成高密度脂蛋白（HDL），将周围组织胆固醇逆向转运到肝脏进行代谢。,肝脏生成酮体供肝外组织（如脑、心肌、骨骼肌等）利用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1774,20.1.3 肝在蛋白质代谢中的作用,合成分泌大部分血浆蛋白质。 如清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、多种载脂蛋白及部分球蛋白等。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1775,肝脏中氨基酸的分解代谢很活跃。,肝脏是体内氨代谢的主要器官。 体内氨主要在肝中经鸟氨酸循环合成尿素而排泄。,肝中氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等反应均很活跃。,肝也是体内胺类物质代谢的重要器官。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1776,20.1.4 肝在维生素代谢中的作用,肝分泌胆汁酸，促进脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。,肝是体内维生素A、E、K和B12的主要储存场所。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1777,参与某些维生素的运输：,肝脏可合成分泌视黄醇结合蛋白和维生素D结合蛋白，分别与视黄醇和维生素D结合后在血液中运输。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1778,多种维生素在肝内转化：,多种维生素主要在肝内转化成相应的辅酶。如 VitPP NAD+、NADP+ 等。Vit D3 25-(OH)-Vit D3。胡萝卜素VitA。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1779,20.1.5 肝在激素代谢中的作用,肝在激素的灭活 (inactivation)中起重要作用。肝是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭活的主要场所。肝脏中激素灭活方式有多种。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1780,蜘蛛痣,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1781,20.2 肝的生物转化作用,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1782,20.2.1 生物转化的概念,一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。,非营养物质：指既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能的物质。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1783,非营养物质,肝是生物转化作用的主要器官。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1784,生物转化的重要意义： 使非营养物质改变其生物活性，溶解度增加，易于从胆汁或尿液排出体外。,肝的生物转化作用解毒作用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1785,20.2.2 生物转化反应的主要类型,第一相反应：氧化、还原、水解反应。第二相反应：结合反应。,有些物质经第一相反应后可增加水溶性而排出体外。有些物质经第一相反应后，须再与一些物质（如葡糖醛酸等）进行第二相反应，增加其水溶性，才能排出体外。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1786,（1） 氧化反应,肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中有多种氧化酶类，可催化非营养物质进行氧化反应，是最常见的生物转化方式。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1787,1）微粒体单加氧酶系,肝细胞微粒体中有依赖细胞色素P450的单加氧酶系（cytochrome P450 monooxygenase），其催化产物是羟基化合物或环氧化合物。又称羟化酶（hydroxylase）或混合功能氧化酶（mixed function oxidase）。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1788,有些毒物或致癌物质经氧化后丧失其活性，有些本来无活性的物质经氧化反应后可生成有毒或致癌物质。如黄曲霉素B1在单加氧酶系的催化下可生成具有致癌作用的2,3-环氧黄曲霉素B1。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1789,例,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）,生物转化,黄曲霉素B1醇,结合解毒产物,UDPGA,PAPS,（活化）,（解毒）,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1790,2）线粒体单胺氧化酶,RCH2NH2 + O2+ H2O RCHO + NH3 + H2O2 胺 醛,RCHO+ NAD+ + H2O RCOOH+ NADH + H+ 醛 酸,催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，醛在醛脱氢酶催化下生成酸。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1791,肝细胞中存在醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH) 和醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 。,RCHO+ NAD+ RCOOH+ NADH + H+ 醛 酸,3）醇脱氢酶和醛脱氢酶,RCH2OH + NAD+ RCHO + NADH + H+ 醇 醛,ADH,ALDH,H2O,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1792,大量饮酒后，乙醇除经ADH氧化外，还可诱导微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）。MEOS是乙醇-P450单加氧酶，催化产物是乙醛。 乙醇经MEOS催化不能氧化产生ATP，反而增加对氧和NADPH的消耗，造成肝细胞能量代谢障碍，引起肝细胞损伤。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1793,ALDH基因型有正常纯合子、无活性型纯合子和杂合子三种，在东方人群中的比例是451045。 无活性型纯合子完全缺乏ALDH活性，杂合子型部分缺乏ALDH活性，该人群饮酒后可造成乙醛蓄积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等。乙醛是有毒物质，可引起肝脏损伤。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1794,（2）还原反应,催化酶：硝基还原酶类（nitroreductase）、 偶氮还原酶类（azoreductase）。产物：催化硝基和偶氮化合物生成胺类。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1795,（3）水解反应,水解酶类：酯酶（esterase）、酰胺酶（amidase）、糖苷酶（glucosidase）等，可分别水解脂类、酰胺类和糖苷类化合物。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1796,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1797,（4）结合反应,结合反应属于第二相反应，是体内重要的生物转化方式。 可供结合的物质有葡糖醛酸、活性硫酸、乙酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨酸等。葡糖醛酸、硫酸和乙酰基结合反应最为重要，尤其是葡糖醛酸的结合反应最为普遍。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1798,1）葡糖醛酸结合反应,催化酶是葡糖醛酸基转移酶（UDP glucuronyl transferase），催化葡糖醛酸基结合到醇、酚、胺、羧酸类化合物上，生成-葡糖醛酸苷衍生物。 葡糖醛酸基的供体是尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1799,催化酶是硫酸基转移酶（sulfotransferase），3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸（PAPS）作为硫酸的供体。 将硫酸基结合到醇、酚、芳香胺类及固醇类等物质上，生成硫酸酯化合物。,2）硫酸结合反应,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1800,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1801,3）乙酰化反应,肝细胞液中含有乙酰基转移酶（acetyltransferase），能将乙酰基转移到含氨基或肼的化合物上，生成乙酰化衍生物。乙酰CoA是乙酰基的供体。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1802,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1803,4）甲基化反应,在肝细胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，由S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基，一些胺类生物活性物质和药物可通过甲基化灭活。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1804,5）谷胱甘肽结合反应,肝细胞液和微粒体中含丰富的谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST ），能使谷胱甘肽（GSH）与卤代化合物和环氧化合物结合，结合物主要随胆汁排出体外。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1805,在肝细胞线粒体酰基转移酶催化下，甘氨酸可与含羧基的化合物结合。首先羧基被激活成酰基辅酶A，酰基再与甘氨酸的氨基发生结合反应。,6）甘氨酸结合反应,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1806,目 录,Pi,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1807,肝脏的生物转化作用受年龄、性别、遗传、疾病、诱导物、抑制物等因素的影响。,20.2.3 影响生物转化作用的因素,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1808,20.3 胆汁酸的代谢,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1809,20.3.1 胆汁,胆汁(bile)是肝细胞分泌的一种液体，日生成量300ml700ml。,主要成分：胆汁酸盐、磷脂、胆固醇、胆色素、无机盐等。,肝分泌,胆囊浓缩,(肝胆汁),(胆囊胆汁),排入肠道,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1810,20.3.2 胆汁酸的种类,胆汁酸(bile acids)按其生成部位分: 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid),初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,次级胆汁酸是初级胆汁酸进入肠道后受细菌作用转变生成的胆汁酸。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1811,胆汁酸按其结构可分为: 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid),结合胆汁酸是游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁中的胆汁酸以结合型为主，甘氨酸结合型与牛磺酸结合型的比例为31。胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1812,胆汁酸的种类,初级胆汁酸,次级胆汁酸,初级结合胆汁酸：,初级游离胆汁酸,鹅脱氧胆酸,甘氨酸或牛磺酸与之结合物,次级游离胆汁酸,次级结合胆汁酸：,脱氧胆酸,石胆酸,甘氨酸或牛磺酸与之结合物,胆酸,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1813,初级胆汁酸生成,20.3.3 胆汁酸的生成,生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中。生成原料：胆固醇。限速酶：胆固醇7-羟化酶。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1814,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级游离胆汁酸 (24C),初级结合胆汁酸,7-羟化酶,初级胆汁酸生成过程：,(27C),目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1815,次级胆汁酸生成,生成部位：小肠下段和结肠。生成过程：,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,7-脱羟基,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1816,20.3.4 胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸随胆汁排入肠道后，绝大部分的胆汁酸（包括初级、次级、游离、结合型）在肠道被重吸收，经门静脉回到肝，肝再次将其分泌排入肠道，形成胆汁酸的“肠肝循环”。每日约进行612次。每日有少量胆汁酸排掉，主要是石胆酸。,目 录,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1818,胆汁酸肠肝循环的意义：,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1819,20.3.5 胆汁酸的生理功能,(1)促进脂类的消化与吸收胆汁酸的乳化剂作用分子的亲水面（羟基和羧基或磺酸基 ）与疏水面（甲基和烃核）。,(2)抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、磷脂可抑制胆固醇析出，与胆固醇的正常比值 101。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1820,20.4 胆色素代谢与黄疸,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1821,胆色素（bile pigment）是体内铁卟啉化合物分解代谢的主要产物，包括胆绿素（biliverdin）、胆红素（bilirubin）、胆素原（bilinogens）和胆素（bilin）。这些化合物除胆素原无色外，其余均有一定颜色，统称胆色素。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1822,20.4.1 胆红素的生成,体内血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等均含有铁卟啉化合物，代谢均可产生胆红素。,正常成人每天约产生250mg350mg胆红素，其中80%左右来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1823,衰老红细胞被肝、脾、骨髓的单核吞噬系统细胞吞噬，血红蛋白分解为珠蛋白和血红素，血红素在血红素加氧酶（heme oxygenase, HO）催化下生成胆绿素。胆绿素在胆绿素还原酶（biliverdin reductase）的作用下，还原生成胆红素。,目 录,目 录,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1826,20.4.2 胆红素在血液中的转运,胆红素在血液中主要以胆红素-清蛋白复合物的形式进行运输。胆红素与清蛋白结合增加了胆红素在血浆中的溶解度，并限制胆红素自由通过生物膜而产生细胞毒性作用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1827,每分子清蛋白可结合两分子胆红素。正常情况下，血浆中清蛋白结合胆红素的潜力巨大。当清蛋白含量降低，结合部位被其他物质占据（如磺胺药、水杨酸、脂酸等），或胆红素浓度过高时，胆红素可与脑部基底核结合，引起胆红素脑病或核黄疸。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1828,在血液中与清蛋白结合运输的胆红素，因尚未在肝中结合转化而称为未结合胆红素或间接胆红素。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1829,20.4.3 胆红素在肝中的代谢,胆红素的进一步代谢主要在肝中进行，肝细胞对胆红素具有摄取、转化和排泄等重要作用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1830,20.4.3.1 肝细胞对胆红素的摄取,血中胆红素以胆红素-清蛋白复合物的形式运输至肝脏，胆红素与清蛋白分离，透过肝细胞膜与肝细胞质中的配体蛋白(ligandin)Y蛋白和Z蛋白结合，运输至滑面内质网。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1831,20.4.3.2 肝细胞对胆红素的转化,在肝细胞葡糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素分子的2个丙酸基可与葡糖醛酸结合，生成胆红素葡糖醛酸酯（bilirubin glucuroride）。胆红素葡糖醛酸二酯为主要产物，胆红素葡糖醛酸一酯仅占少量。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1832,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1833,与葡糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素(conjugated bilirubin)，其水溶性明显增强，不易透过细胞膜和血脑屏障，毒性明显降低。结合胆红素分子内无氢键，可直接与重氮试剂发生反应，故又称为直接反应胆红素或直接胆红素。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1834,20.4.3.3 肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞将结合胆红素分泌进入胆汁，通过胆道排泄进入肠道。肝细胞膜的多耐药相关蛋白2（multidrug resistance-like protein 2）是分泌结合胆红素进入胆小管的主动转运蛋白。苯巴比妥等药物对肝细胞分泌结合胆红素进入胆小管具有诱导作用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1835,20.4.4 胆红素在肠道中的转变,结合胆红素在回肠下段和结肠中的细菌作用下，脱去葡糖醛酸基，再逐步还原生成无色的胆素原类化合物。,d-尿胆素原 (d-urobilinogen)i-尿胆素原 (i-urobilinogen) 粪胆素原 (stercobilinogen),胆素原,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1836,胆素,胆素原大部分随粪便排出，遇空气氧化生成相应的胆素类化合物。胆素为黄褐色，是正常粪便中的主要色素。,d-尿胆素 (d-urobilin)i-尿胆素 (i-urobilin)粪胆素 (stercobilin),目 录,目 录,d,d,i,i,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1838,20.4.5 胆素原的肠肝循环,在生理状态下，胆素原约有10%20%被肠道重吸收，经门静脉进入肝脏，其中大部分（约90%）被肝脏摄取，又以原形排入肠道，此称胆素原的肠肝循环（bilinogen enterohepatic circulation）。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1839,肠道重吸收的胆素原有小部分（约10%）进入体循环，经肾随尿排出，称为尿胆素原，再经空气氧化生成尿胆素，成为尿的主要色素。,目 录,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1841,20.4.6 血清胆红素与黄疸,血清中胆红素存在结合胆红素与未结合胆红素两种形式。正常人血清中胆红素总量为1.717.1mol/L （0.11.0mg/dl），其中未结