病毒性肠炎与安达芬

安科生物市场部,安达芬（重组人干扰素2b）口服治疗病毒性肠炎的临床应用,目录,干扰素是什么,干扰素口服治疗临床应用,4,1,2,3,干扰素抗病毒作用机理,病毒性肠炎的常规治疗,1、干扰素是什么？,干扰素是动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性糖蛋白。干扰素及其诱导的抗病毒蛋白，称为干扰素系统，是机体普遍存在的抵抗病毒入侵的防御系统。,干扰素定义,干扰素发现,干扰素发明者Alick Isaacs,1918年的一次全球爆发的流感大流行就造成了4千万人的死亡,在1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann在进行流感病毒试验时发现鸡胚中注射灭活流感病毒后发现出现鸡胚细胞膜中生成了一种物质，这种物质具有“干扰”（英文：interfere）流感病毒感染的作用，当时Isaacs就将这种物质称之为“interferon”，也就是我们说的干扰素,干扰素分类,、干扰素具有较强的抗病毒作用,干扰素在病毒感染中的作用,病毒的滴度,病毒特异性的CTL,2、干扰素作用机理,干扰素具有双重抗病毒作用,广谱抗病毒 增强免疫,清除病毒,干扰素广谱抗病毒机理,IFN ,Jak2/STAT2,IFN应答基因,受体结合力最强,信号传导,2Adapted from Grace M, Cutler D, Antivir Chem Chemother 2004 Nov;15(6):287-97.3Grace M. et al, Expert Opin. Drug Deliv. (2005) (2),PKR,25 OAS,抑制病毒复制,干扰素的抗病毒作用信号通路,介导产生的抗病毒蛋白作用通路,1、增加感染细胞表达病毒相关的 MHC抗原干扰素可以促进病毒标记物（抗原）在被感染细胞内的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别4,4Adapted from MES Inc 1986:1-10.,干扰素免疫调节作用机理,2、促进MHC抗原表达和抗体产生干扰素可以促进抗原呈递细胞表达MHC-II抗原，Th被抗原激活后，诱导B细胞增殖分化成能合成抗体的浆细胞，引起体液免疫反应。,3、促进自然杀伤细胞和吞噬细胞的活化1978年Trinchieri等对报道了干扰素可以促进自然杀伤细胞（NK）和吞噬细胞（ M）的活化，NK细胞和吞噬细胞是一种对外来异物或病菌具有直接清除和破坏作用的免疫细胞，这种细胞的活化，可以在机体内建立良好的免疫防御体系。5,5 Adapted from Nature 1980:284:593-595; Scand J Immunol,1979:10:257-266,IFN,主要组织相容性抗原MHC,MHC Ag及病毒Ag相互作用,病毒特异性CTL反应溶解感染的细胞,4、诱导被病毒感染以及病变细胞凋亡,干扰素“双管齐下”作用总结,3、病毒性肠炎的常规治疗,病毒性肠炎的病原体,病毒性肠炎是一组由多种病毒引起的急性肠道传染病，其中主要致病病毒为轮状病毒和诺瓦克病毒，这两种病毒均为RNA病毒。,轮状病毒（Rotavirus，RV）,诺瓦克病毒 （ Norovirus，NV ）,病毒性肠炎的危害,近年来病毒性肠炎发病率逐年增多,尤其是轮状病毒性肠炎, 占小儿腹泻病的 80% 以上。 轮状病毒感染严重时发生致命性胃肠炎、脱水及电解质平衡失调。轮状病毒胃肠炎症状包括发烧、呕吐、腹痛以及无血色水样腹泻，症状可持续 3-9 天。世界每年因轮状病毒感染导致的婴幼儿死亡的人数大约为900000人，大多发生在发展中国家。我国0-2岁的婴幼儿人数约为4000万人（含新生儿），每年约有1000万婴幼儿患轮状病毒感染性胃肠炎，占婴幼儿总人数1/4，是引起婴幼儿严重腹泻的最主要病源。,对症治疗为主：暂停乳糖类及双糖类食物。吐泻较重时用止吐剂及镇静剂。口服或静脉补液以纠正和电解质紊乱。其次，辅以蒙脱石散，喜炎平，热毒宁，双歧杆菌等药物缓解症状由于临床上缺少有效的抗RNA药物，很少进行抗病毒治疗，目前临床上常用利巴韦林，也有人报道注射干扰素进行抗病毒治疗。,病毒性肠炎的治疗方法,单纯液体疗法及对症治疗，由于不能有效杀灭致病病原体，临床愈合时间较长，部分患儿病程迁延发展为慢性腹泻，给造成极大痛苦。利巴韦林为RNA聚合酶抑制剂，抗病毒效果一般，同时会引起白细胞减少等副反应。因个体差异部分患者出现低血压、视力模糊、头晕乏力等不良反应。干扰素抗RNA病毒效果较好，但注射干扰素可能会有发热、头痛、流涕、白细胞一过性降低等副作用。,目前治疗方法存在的缺陷,为了利用干扰素的疗效而规避其严重的 不良反应，临床上不断有人探索干扰素口服治疗病毒性肠炎,4、干扰素口服治疗理论基础,干扰素的理化特性,实验研究证明： 温度：型干扰素在56下30min,25下1年不会失活； 酸碱：在 PH 2.0-10.0 条件下蛋白结构保持稳定； 分解：型干扰素分子由130-170个氨基酸构成，不被核酸酶破坏，但不耐受胰蛋白酶、乙醚、氯仿等。干扰素理化性质表明：干扰素可以耐受胃酸、体温和除胰蛋白酶以外的其它蛋白酶作用。,文献出处：？,胰蛋白酶以及分泌规律,胰蛋白酶由胰脏合成，存在于胰液里，胰液分泌到十二指肠中，胰蛋白酶原通过十二指肠粘膜中的肠激酶的作用变为胰蛋白酶。食物是兴奋胰腺的自然因素，在非消化期，胰液几乎不分泌或很少分泌，进食以后胰液才开始分泌。,摘自：生理学第四版 人民出版社 P203,病毒性肠炎患者胰液不分泌,急性肠炎患者在排空和进食较少的情况下，胰液分泌很少，肠道内环境中含有少量胃酸和其它消化酶（不含胰蛋白酶），口服的干扰素可以较长时间内发挥生物活性。 干扰素的口服应用不仅具有生物学基础，同时从物理和化学角度也被验证具有可行性。,口服干扰素：保护新生小鼠从致死病毒感染中存活,新生小鼠皮下注射LD50致死剂量的VSV病毒，一组哺乳母鼠注射干扰素诱导剂；另一组哺乳母鼠不注射干扰素诱导剂。注射干扰素诱导剂后，哺乳母鼠血清干扰素浓度1-2万IU/ml,乳汁干扰素浓度为500-1000 IU/ml。,Adapted from:Science, New Series, Vol. 176, No. 4041 (Jun. 23, 1972), pp. 1326-1327,口服干扰素会引起新生小鼠全身性系统反应,有研究表明：新生小鼠口服人干扰素与注射一样会出现全身性系统反应，引起白细胞下降，血液中可检测出人干扰素。但哺乳期后稍大的鼠、兔、狗和猴口服干扰素不会进入血液。,Adapted from:Systemic Effects of Orally Adminstratered Interferons and Interleukin-2 Journal of Interferon and Cytokine Research. 19:829-839(1999),口服干扰素可以显著抑制诺瓦病毒复制,2011年来自Kansas 州立大学兽医学院与化学系的科学家以斯普拉-道来氏大鼠作为实验对象，证实了口服干扰素对于哺乳动物感染诺瓦克病毒 (Norovirus, NV) 有治疗效果8,Adapted from:Biodegradable nanogels for oral delivery of interferon for norovirus infection. Antiviral Res. 2011 February ; 89(2): 165173.,口服干扰素给药不会出现较重的不良反应,研究发现肠外途径注射干扰素，具有用药剂量大，产生中和抗体多，发热及流感样症状较重等缺点，口服IFN可以克服以上缺点，同时在肠粘膜产生抗病毒生物效应。,6 Oral Use of Interferon. Journal of Interferon and Cytokine Research. 19:853-857(1999),4、口服干扰素治疗病毒性肠炎,1、口服干扰素治疗小儿轮状病毒肠炎显著缩短病程，提高治愈率,7 张新 口服干扰素治疗婴幼儿病毒性肠炎疗效观察 中国实用医药2010年1月第5卷第3期,口服干扰素2b治疗轮状病毒肠炎观察方案,常规治疗（微生态，纠正脱水，酸碱平衡等）+利巴韦林 10mg /(kgd)口服或静脉滴注,0,治疗时间,7天,选取小儿肠炎病例N=180，其中83%以上RV阳性,对照组N=90,治疗组N=90,常规治疗（微生态，纠正脱水，酸碱平衡等）+重组人干扰素2a 5万U/(kgd)口服,口服干扰素显著提高小儿轮状病毒肠炎治愈率,口服干扰素显著缩短小儿轮状病毒肠炎症状消失时间和病程,两 组均 静脉或 口 服补 液纠 正脱水 , 治 疗 组加 用 干 抚素 2 . 5 万 IU/kg口服， 用 1 0 % 萄 萄糖 溶 解 至 2 4 ml , 2 次/日 。,2、口服干扰素治疗小儿秋季腹泻显著缩短腹泻时间,王 木坤等，山 东医 药，1994 年第34 卷 第 2 期,3、口服干扰素治疗小儿秋季腹泻显著提高治愈率,治疗方法：治疗组在液体疗法的基础上予以重组人干扰素口服,具体方法为 300 万u 干扰素加注射用水30ml 混匀后 放置 2 - 8 冰箱 中 , 每次5ml 口 服 , 一 天 2 次 , 连 服 3 天。,疗效判断：显 效 : 治疗 72 小 时内粪便性状及 次数恢复正 常 , 症状消 失 ; 有效 : 治 疗 72 小 时内粪便性状及次数明显好转 , 症状明显改善 ; 无效 : 治疗 72 小 时 内粪便性状 、 次数及全身症状均无好转甚至恶化。,加用干扰素口服小儿病毒性肠炎与常规方法疗效的比较表,7 张新 口服干扰素治疗婴幼儿病毒性肠炎疗效观察 中国实用医药2010年1月第5卷第3期9 潘瑞芳 抗病毒止泻液结合液体疗法治疗轮状病毒性肠炎100例临床观察 新中医 2006年12月 第38卷第12期 10 王木坤 口服干扰素治疗秋季腹泻32例 山东医药 1994年34卷 第2期,小结：干扰素口服治疗小儿病毒肠炎,口服干扰素治疗病毒性肠炎，总有效率高达98-100%，明显高于对照组，有利于降低患儿死亡率。 口服干扰素退热时间1天，止泻时间2天。比其他治疗方法缩短了50%以上的时间，大幅缓解患儿病痛。口服干扰