抗癌药物的药代动力学ppt课件

抗癌药物的药代动力学 1 抗癌药物的药代动力学 中山肿瘤医院李苏 抗癌药物的药代动力学 2 介绍药物在体内的过程 介绍药代动力学参数及其意义 抗癌药物药代动力学参数及其应用 抗癌药物的药代动力学 3 药代动力学 主要是研究药物在人体 主要是患者 的吸收 分布 生物转化和排泄过程的动态变化规律 并运用数字图解或方程计算来表达其规律 药物吸收分布代谢排泄排出体外 抗癌药物的药代动力学 4 药物在体内的过程 药物跨膜转运生物膜的结构和功能外在性蛋白质 亲水性氨基酸组成吞噬作用和胞饮作用内在性蛋白质 疏水氨基酸组成主动转运通道 抗癌药物的药代动力学 5 药物转运方式被动转运特点 高浓度低浓度不消耗能量 无竞争性的抑制滤过 肾小球滤过 离子 水 水容性小分子 简单扩散 胃和肠的吸收 抗癌药物的药代动力学 6 载体转运概念 生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用 当它被催化时 能与底物结合产生构型改变 允许底物通过 特点 要载体中介 转运速率快易化扩散主动转运 抗癌药物的药代动力学 7 药物吸收1 静脉注射注射快速滴注恒速滴注起效时间快稍慢较慢最高浓度 药物浓度 滴注速度 滴注速度 滴注速度总剂量特点血药波动血药浓度波动小安全性较大维持峰浓度 抗癌药物的药代动力学 8 2 皮下 肌肉注射通过毛细血管壁吸收 达峰时间慢 血药浓度维持时间长 吸收速率比口服给药快 吸收速率制剂的溶解度给药局部组织的血流量 抗癌药物的药代动力学 9 3 肺部吸收药物通过肺泡上皮而被吸收 药物在肺泡及支气管的浓度高而全身血浓度低 这样有利于产生局部治疗作用 减少全身不良反应 4 粘膜及皮肤吸收 抗癌药物的药代动力学 10 5 消化道给药 舌下给药 吸收速率快 起效快 适合在胃肠道或肝首过作用强的甾体类的药物 口服给药 大部分通过简单扩散方式转运 少数载体转运特点 吸收面积大 时间长剂型与吸收速率有关 直肠给药 1 3 1 2药物首过作用 吸收常不规则 不完全 抗癌药物的药代动力学 11 药物分布 血浆蛋白结合酸性药物白蛋白结合碱性药物a1酸性糖蛋白或脂蛋白结合血浆蛋白结合率高而治疗范围窄的药物 药物与血浆蛋白结合程度会对药效和不良反应产生影响顺铂 泰素 抗癌药物的药代动力学 12 药物与局部组织结合 储存现象 是药物对某些细胞成分具有特殊亲和力的表现 其在体内的分布依赖于血浆蛋白及组织结合 且以游离型药物达到平衡药物本身结构 器官的血流速度 流量有关肾脏0 25min肌肉40min脂肪2 8d 抗癌药物的药代动力学 13 药物转化 脂溶性降低 极性增加 易排出体外前药活性药物活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物 抗癌药物的药代动力学 14 形式1 氧化 微粒体酶氧化 非微粒体酶氧化2 还原 微粒体酶还原 非微粒体酶还原3 水解4 结合 抗癌药物的药代动力学 15 药物生物转化的主要酶系CYP酶系统 CYP1 2 3 A B C D E CYP3A CYP2D CYP2C CYP1A CYP2ECYP3A4是最常见的酶 易被药物诱导和抑制CYP2D6 CYP2C9基因多态性影响药物生物转化的因素 遗传因素 药物相互作用 其它因素 抗癌药物的药代动力学 16 药物的排泄肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收药物排泄滤 1 FR 滤过率 分泌率 抗癌药物的药代动力学 17 胆汁排泄 主动分泌过程能主动分泌 药物是极性物质 相对分子量不超过300血液循环肝脏胆囊小肠其他 汗液 唾液 泪液排泄或从肺呼出 抗癌药物的药代动力学 18 药代动力学参数 房室模型概念 按动力学特点把身体视为若干个房室接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视为一个房室与器官 组织的血流量 膜的通透性 药物与组织的亲和力等相关 抗癌药物的药代动力学 19 药代动力学参数 一室模型DD D 抗癌药物的药代动力学 20 二室模型中央室周边室DD D D 抗癌药物的药代动力学 21 一室模型vs二室模型一室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体划分为两个房室 血流量度 血流速度快的组织器官构成中央室 其余构成周边室 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 抗癌药物的药代动力学 22 半衰期 t1 2 定义 药物的血浆浓度下降一半所需的时间 包括t1 2 和t1 2 消除半衰期是指消除相时药物的血浆浓度下降一半所需的时间意义 单次给药后 经过5 6个t1 2 体内药物基本消除干净 消除96 9 定时定量多次给药经5个t1 2 到达稳态血药浓度 抗癌药物的药代动力学 23 表观分布容积 Vd L kg 1 定义 假设药物均匀的分布于各种组织与体液 且其浓度与血液种相同 在这种假想条件下药物分布所需的容积 是一个数学概念 并不代表具体的生理空间代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数 抗癌药物的药代动力学 24 应用1 估算血容量及体液量2 反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度正常体液值 0 6L kg药物Vd为0 1 0 3L kg 表明药物不易进入组织药物Vd 0 6L kg 表明组织蓄积根据表观分布容积调整剂量 抗癌药物的药代动力学 25 意义 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 如果药物具有大的分布容积时 此药排出就慢 且其毒性要比V小的药物为大 对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物 Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关 抗癌药物的药代动力学 26 血药浓度 时间曲线下面积 AUC 定义 以血浆药物浓度为纵坐标 时间为横坐标 绘出的曲线为血药浓度 时间曲线 坐标轴和血药浓度 时间曲线之间所围成的面积称为AUC 意义 许多抗癌药物的疗效和毒性都与AUC有关 如卡铂的剂量计算 抗癌药物的药代动力学 27 稳态血浆浓度 Css 定义 在恒定给药间隔时间重复给药 当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时 血药浓度达到稳态 此时的浓度即稳定血浆浓度 所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关 一般给药后4 5个半衰期到达稳态 对于半衰期长的药物 常常给予一个负荷剂量 抗癌药物的药代动力学 28 清除率 CL 定义 是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药物 即单位时间消除的药物表观分布容积 抗癌药物的药代动力学 29 肾清除率 包括肾小球滤过 肾小管细胞主动分泌和重吸收 若药物只是经肾小球滤过 正常CL大约为125ml minCockcroft Gault男性 CLcr ml min 140 年龄 体重 kg 72 血清肌酐 mg dl 女性 CLcr ml min 0 85 140 年龄 体重 kg 72 血清肌酐 mg dl 抗癌药物的药代动力学 30 如果发生药物再吸收 清除率在1 125ml min 如果99 的药物被再吸收 则清除率接近于1ml min 如果药物可由肾小管迅速主动分泌 那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除 清除率约为600 700ml min 影响因素 尿液PH 血浆蛋白结合程度以及肾血流量 抗癌药物的药代动力学 31 肝清除率 CLH CLH QH fuCLint QH fu ClintQH 肝血流量 fu 血液中未结合药物分数Clint 肝脏总的内在清除活性影响因素 肝血流量 药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性 药物在肝血窦中被摄取 药物被代谢和 或胆汁排泄消除 抗癌药物的药代动力学 32 速率常数 k 定义 可定量的比较药物转运速率的快慢 速率常数越大 过程越快K 一级消除速率常数K12 二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数K21 二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数 抗癌药物的药代动力学 33 生物利用度 F 定义 指药物吸收进入血循环的程度和速率 指药物吸收进入血液循环的相对量或吸收程度 抗癌药物的药代动力学 34 在所有的药代动力学参数中 CL和Vd与剂量无关 只与病人本身的肝 肾功能 血浆蛋白清除率 血浆和尿的PH有关 可以通过AUC和Css调节剂量 从而达到目标AUC和Css Dose AUC CLDose Css Vd 抗癌药物的药代动力学 35 剂量减少 AUC 疗效减少CL减少 剂量 AUC不变CL正常 剂量正常 毒性增加 更换药物100 dose averagepatient AvgplasmaAUC Avgtoxicity AvgtumorAUC100 dose patientwithimpairedclearance plasmaAUC toxicityandtumorAUC 60 dose patientwithimpairedclearance AvgplasmaAUC Avgtoxicity AvgtumorAUC 抗癌药物的药代动力学 36 抗癌药物药代动力学参数及其应用 环磷酰胺5 25 原型药物排泄70 经肝脏代谢中度肝功能损害 暴露在药物活性并没有改变 不需调整剂量联合用药西咪替叮 提高4 OHCTX血药浓度吗啡 泼泥松龙 抑制CTX代谢转化年龄 70y的患者 骨髓抑制发生率增加 抗癌药物的药代动力学 37 异环磷酰胺年龄 60yt1 2 6 03h 60yt1 2 3 85h低盐血症 血中药物浓度急剧升高 t1 2减少 毒性增加代谢物主要经肾脏排泄CLCR 60ml min80 CLCR 45ml min75 CLCR 30ml min30 异环磷酰胺剂量分开几天给药 或持续滴注可提高治疗指数 抗癌药物的药代动力学 38 5 Fu蛋白结合率 10 5 20 经肾脏排泄 5 Fu与MTX 灭滴灵合用发生药代动力学相互作用 5 Fu与西咪替丁合用 CL5 Fu AUC DPD酶活性 肾脏对5 Fu排泄 老年人 肾脏功能较重要 抗癌药物的药代动力学 39 半衰期短5 10min80 的药物经二氢尿嘧啶脱氢酶 DPD 代谢 肝脏 淋巴细胞 测定 双抗体夹心法 放射 HPLC法测定H2U U间接反应DPD酶的活性正常值 4 5 H2U U 2 25Gamelin等人研究每周给药方案 8h恒速静脉滴注 探讨了根据DPD酶活性调节剂量 治疗窗 Css 2000 3000ug LAUC 16 24mg L h 抗癌药物的药代动力学 40 抗癌药物的药代动力学 41 Capesitabine 5 Fu口服剂体药物 食物减少希洛达血中浓度和血浆中的AUC 因此食物避免未预期的药代动力学行为抗酸药不影响药代动力学行为老年患者胃肠道功能的改变影响药物的吸收血浆蛋白结合率54 70 从肾脏排泄年龄对药物在体内的药代动力学行为影响不大 抗癌药物的药代动力学 42 肾功能损害需调整剂量CLCR30 50ml min75 CLCR 50ml min不需调整剂量CLCR 30ml min从肝脏代谢 肝功能损害对药物药代动力学行为改变不大 不需调整剂量药物相互作用 warfarn监测结合物的量老年人不需调整剂量 抗癌药物的药代动力学 43 Ara C药物经肝脏代谢为无活性的物质80 90 经肾脏排泄推注t1 2 12min t1 2 2h24h78 药物排出滴注稳态5 10 M100 200mg m2 d0 2 1 0 MCSF50 大剂量2g m21 3h t1 2 1 6min t1 2 1 8h t1 2 6h60 150 M 12h0 5 MCSF7 14 10 M t1 22 4h 抗癌药物的药代动力学 44 肾功能损害的患者剂量调整CLCR 60ml min60 CLCR 45ml min50 CLCR 30ml min随年龄 GFR 大剂量Ara C Ara U蓄积 小脑并发症 肾脏排泄 抗癌药物的药代动力学 45 Gemcitabine双氟脱氧阿糖胞苷血浆蛋白结合率10 经肝脏代谢 dFdU 无活性 肾脏排泄肝转移酶升高并伴有胆红素 1 6mg dL 增加药物对肝脏的毒副作用 减少剂量 肌酸 1 6mg dL 机体对药物敏感性增加 皮肤毒性 肾功能损害 CLCRt1 2 与年龄和性别相关年龄 t1 2 女性 ty2 抗癌药物的药代动力学 46 Etoposide口服饱和性100mg76 400mg48 差异性25 75 年龄 CL AUC 血液的毒性 老年人 建议减少剂量 治疗药物监测30 50 经肾脏排泄CLCR 60ml min85 CLCR 45ml min80 CLCR 30ml min75 肝脏对其代谢不很清楚 肝功能损害 并不产生肾对其代谢等率的增加而弥补 抗癌药物的药代动力学 47 蛋白结合率90 白蛋白减少后 骨髓抑制 游离药物 血液的毒性 与未结合药物下相关 未结合药物 血浆白蛋白 胆红素可以将VP16从白蛋白结合中转移出来高血红素 CfreeVP 16 VP 16总的药物全量清除率在低 1 0mg dL 与高1 1 21 5mg dL的患者中无差别 抗癌药物的药代动力学 48 游离药物220ml min m2 135ml min m2 白蛋白 胆红素高 游离药物浓度 而不是由于消除率改变而引起的游离药物 1 4 胆红素 mg dL 6 8 白蛋白 g dL 34 4简单研究 血浆白蛋白8 m 8mm 代谢快 给药方式与疗效有关 浓度1mg mL 500mg m2 24hinfusion 46h50 2h分5day 95h89 抗癌药物的药代动力学 49 抗癌药物的药代动力学 50 顺铂顺铂90 药物与蛋白结合 共价键结合 不可逆 白蛋白减少 剂量减少20 70 药物代谢物从肾脏排泄Cfree大小 肾毒性有关CLCR 60ml min75 CLCR 45ml min50 年龄是个独立的因素 age AUCfree AUCtotal 抗癌药物的药代动力学 51 药效学研究年龄 70ypt DNA复合物在单核细胞中的停留时间 80h年轻 20h原因 老年人患者DNA修复酶的活性差 毒性 血液学毒性 呕吐 老年人肾毒性并不增加原因肾小管重吸收减少 GFR 人体在药物暴露时间 抗癌药物的药代动力学 52 小结 年龄 AUC 毒性 避免应用大剂量的Pt PS状态好 没有并发症的老年患者可以采用滴注方式给药 抗癌药物的药代动力学 53 奥沙利铂40 药物 红细胞结合红细胞量多 5 106 l 存活期长被动扩散 主动转运 红细胞蛋白结合 与游离药物相比 延长t1 2 控制表观分布容积和多价结合反应 AUCfree与CLCR相关 抗癌药物的药代动力学 54 30 50 肾脏排泄 CLCR 27 57ml min 不需调整剂量研究表明CLCR减少 延长t1 2 但并不增加毒性 与5 FU合用 药代动力学不改变 抗癌药物的药代动力学 55 卡铂药代动力学特点 77 经肾脏排泄 CL主要由肾小球滤过率决定 AUC与CL有关而与BSA无关 卡铂根据AUC个体化给药的公式Calvertandco workers公式Dose AUC CLDose AUCfree GFR 25 抗癌药物的药代动力学 56 CLCR计算方法 51Cr EDTA法繁琐 但准确性高 收集24h尿量法不准确 Cockcroft Gault公式 CLCR CG 1 23 140 age BW 0 85iffemale SCR Chatelut公式 Clcarboplatin 0 134 218 BW 1 0 000457 AGE 1 0 314 gender SCR 抗癌药物的药代动力学 57 欧洲研究表明 应用Calvert公式结合CLCR CG和CLCR 24计算的AUC分别有10 高误差和10 的低误差 认为Chatelut公式较能准确的预测AUC日本研究刚好相好 认为Calvert和CLCR CG公式较能准确的预测AUC 中国研究Calvert和CLCR CG公式较能准确的预测AUC 能达到个体化给药的目的 抗癌药物的药代动力学 58 药物给药方案t1 2 VssClHCPT30min静脉滴注1 610 70CPT 1130min静脉滴注14 2157 15topotecan30min静脉滴注2 211328 339 AC静脉滴注72h11 1 4 5195 11424 5 抗癌药物的药代动力学 59 CPT 11CPT 11carboxylesteraseenzymeSN 38UGT1A1SN 38 glucuronic闭环结构与血浆蛋白结合 稳定SN 38 CPT 11 topotecan蛋白结合率65 95 血浆蛋白低 调节剂量与顺铂联用 增加游离SN 38浓度 抗癌药物的药代动力学 60 转化率有关3 15 且个体差异大高毒性大 疗效好低疗效差肝功能损害的患者 AUC增加 毒副反应也增加11 20 经肾脏排泄老年患者首剂量最好减少 抗癌药物的药代动力学 61 Topotecan蛋白结合率35 血浆蛋白低 影响不大肾排泄率约占40 中度肾功能损害需调整剂量1 5mg m2 day5dayevery3weeks1 5mg m2 dayCLCR 60ml minCLCR39 60ml min1 5mg m2 day 未接受过强烈化疗 1 0mg m2 day 接受过强烈化疗 CLCR20 39ml min1 0mg m2 day 未接受过强烈化疗 0 75mg m2 day 接受过强烈化疗 抗癌药物的药代动力学 62 骨髓抑制 腹泻与topotecan在血浆中的AUC有关 且中性粒细胞减少与AUC呈S型曲线 因此可以用测定AUC来调整剂量 年龄与topotecan清除率有关 Age CLCR相关老年人CLCR 调整剂量唾液中topotecan与血液中topotecan浓度相关 抗癌药物的药代动力学 63 PaclitaxelDocetaxel药代动力学模型三室三室t1 210 20h10 20hCL20 25L ha36L h 抗癌药物的药代动力学 64 Paclitaxel 特素 蛋白结合率97 t1 2 0 34h t1 2 5 8h肝脏CYP系统代谢 CYP2C8和CYP3A4 因此相同代谢酶的药物将影响其药代动力学行为白蛋白过少症肝功能损害调节剂量AST不超过正常值的2倍胆红素 1 5mg dL135mg m2 1 6 胆红素 3 0mg dL75mg m2胆红素 3 0mg dL50mg m2 抗癌药物的药代动力学 65 175mg m2肾消除达到饱和剂量 血药浓度不成比例neutropenia 0 05 0 10umol持续时间有关 长时间滴注 毒性作用大 并没有预示抗癌活性的增加皮质酮增加Paclitaxel毒性 Amiforstine保护正常组织 不影响药物疗效ATP 70sVS 70s药代动力学行为没改变 抗癌药物的药代动力学 66 Docetaxel 紫杉特尔 蛋白结合率94 肝脏CYP3A4酶代谢 药物间相互作用酮康挫丁苯哌丁醇 红霉素 CYP3A4酶活性是Docetaxel体内代谢个体差异的主要原因 人体药代动力学研究显示 ageCL7 白蛋白减少症CL8 碱性磷酯酶 氨基转移酶 不正常 胞红素正常剂量25 抗癌药物的药代动力学 67 VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型三室三室三室三室半衰期 min 5 5 5 5 min 50 15553 9955 9949 168 h 23 8520 6420 2418 49CL0 160 740 250 4 1 29肝代谢 胆汁排泄 抗癌药物的药代动力学 68 Vincristinc主要经肝脏代谢 80 从粪便排泄10 20 经肾脏排泄肝功能损害AUC 3倍胆红素1 5 3 0mg dL50 3 0mg dL75 Nifedipine显著减少长春新碱的清除率 增加AUC 抗癌药物的药代动力学 69 长春瑞宾 Oinorelbine 血小板结合率 78 淋巴细胞率 50 血浆蛋白率 14 血小板减少 游离药物 血液学毒性 大部分经肝脏代谢 40 从粪便排泄胆红素2 0 3 0mg dL50 3 0mg dL75 有研究认为只有严重肝功能损害 入肝脏肿瘤占75 才需减少剂量 抗癌药物的药代动力学 70 18 经肾脏排泄 肾功能损害影响不大年龄 65y 65yVdty2 没有显著性差异年龄与CL AUC有关 血浆球蛋白 中性粒细胞减少有关 抗癌药物的药代动力学 71 DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinVdss214 6901300 1877583 2964362 2556未结合蛋白15 21 30NA3T1 2 0 43 2 01 5 2 20 49 3 10 9 6 0 20 6 91 215 0 47 718 3 44 86 2 42 7CLss27 5 59 638 6 59 030 5 94 439 0 122 0主要代谢物活性低无活性低毒性毒性 抗癌药物的药代动力学 72 Doxorubcicin 阿霉素 主要经肝脏代谢 40 50 4 5 肾脏排泄水溶性药物 脂肪 Vd CLR age Vd Cmax anthracycline引起心脏毒性 抗癌药物的药代动力学 73 70 与血浆蛋白结合血浆蛋白 调整剂量肝功能损害 AUC 肾髓抑制 剂量调整胆红素2 3mg dL50 3mg dL25 5mg dL不使用个体差异大 胆红素 3mg dL 首个疗程的AUC需测定 个体化疗药 抗癌药物的药代动力学 74 Pirubicin 吡喃阿霉素 经肝脏代谢CL AST有关与胆红素 碱性磷酸酯酶 蛋白 肌酐无关AST 预示吡喃阿霉素的药代动力学行为经肝脏代谢 抗癌药物的药代动力学 75 Idarubicin 去甲柔红霉素 大部分经肝胆管排泄 极少部分经肾脏排泄 肝脏代谢活性的去甲氧柔红霉素 经肾脏排泄 血清肌酐 2mg dL75 肝脏中度 高度损害 剂量调整总胆红素1 5 5 0mg dL50 AST60 180U L总胆红素 5 0半衰期Age 6060hCL 50 6041h 抗癌药物的药代动力学 76 Bleomycin在肝脏 肾脏代谢失活 50 经肾脏排泄水溶性 age Vd 肾功能损害AUC CLCR 60ml min70 CLCR 45ml min60 CLCR 30ml min 抗癌药物的药代动力学 77 MTX三室模型 蛋白结合率60 VdtotalbodywaterCL 急性淋巴白血病复发比率 胸水 腹水末端消除半衰期延长 毒性增加MTX主要经肾脏排泄 肾小球滤过 肾小管分泌MTX与下面药物合用将减少减少肾脏对其的排泄 抗癌药物的药代动力学 78 probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin非甾体抗癌药 大剂量 毒性肌肝消除率 60ml min不予使用MTX 抗癌药物的药代动力学 79 High doselymphomasOsteogenicsarcoma6 48hAcuifeleukemia水化碱化尿液监测MTX浓度足够给予LV 抗癌药物的药代动力学 80 LV的调整48hMTX0 5mm15mg m2 1 0mm100mg m2 2 0mm200mg m2 10mmLV很难解毒35 40ml minLV过多 解救肿瘤细胞过少 毒性作用 静脉给药 口服剂量 40mg 生物利用度 抗癌药物的药代动力学 81 CSF浓度 1 30plasmalevels 6 10 6mol L 半衰期12h脑膜病t1 2 延长 毒副作用增加CLCR 60ml min剂量65 CLCR 45ml min剂量50 CLCR 30ml minNodataDoseMTX NomaldoseCLCR 70 抗癌药物的药代动力学 82 抗癌药物根据PK参数给药 抗癌药物常规给药是依据体表面积 BSA 给药依据 BSA与基本代谢速率相关BSA与血容量成正比BSA与肾小球滤过率成正比有些药物如sulfadiazine依据BSA给药 血药浓度与剂量成正比 抗癌药物的药代动力学 83 不足之处 Gehan和George应用DuBois公式计算401例人的BSA 直接测定BSA 发现DuBois公式有15 过高偏差 BSA与PK参数无关如果按BSA给药 不同病人的Cl和AUC应该相同 但实际上AUC和CL存在很大的变异 抗癌药物的药代动力学 84 PK参数与毒性的关系5 FUAUC 30mg h LassociatedwithgastrointestinaltoxicityandleukopeniaCss 1 5umol LorlowCLassociatedleukopeniaCarboplatinAUCofplatinumcorrelatedw