第四讲-抗菌药.ppt

第四章抗菌药 AntimicrobialAgents 4 1绪论 抗菌药 antimicrobial 指除抗生素以外的抗菌化合物 用于治疗细菌感染性疾病抗生素 antibiotics 特指微生物来源的 对病原微生物或肿瘤细胞有杀灭和抑制作用的药物本章讨论的抗菌药指的是合成来源的对细菌具有杀灭或抑制作用的化合物抗真菌药 antifugalagents 也在本章讨论抗结核药 Turberculostatics 包括抗生素类和合成类两大类 都放在本章讨论 4 2磺胺类药物AntimicrobialSulfonamides 磺胺米柯定 sulfamidochrysoidine P78上中 多马克 磺胺 sullfanilamide P78上中 体内转化 前药P576 4 2 1磺胺类药物的发现 前药Prodrug 前药是有活性的化合物与某些集团片段经过共价结合形成的新化学实体 在体内经过代谢裂解释放原药 或者没有活性的化合物在体内经代谢形成有活性的结构 前药的两种类型原本有活性 形成前药改善药物的性质原本就是没有活性的前药 进入体内代谢形成药物药物设计中的前药降低毒性刺激性改善吸收分布代谢排泄性质延长半衰期形成组织特异性提高稳定性 4 2 2主要药物和基本结构 对位取代的氨基苯磺酰胺结构是活性必须的 药效团P576 药效团 pharmacophore 是药物呈现特定生物活性所必须的物理化学特性及其在空间上的分布 Sulfadiazine SD磺胺嘧啶P78下二 Sulfamethoxazole SMZ磺胺甲噁唑P79上一 新诺明 1 主要药物 2 基本结构 4 2 2主要药物和基本结构 3 磺胺增效剂 Trimethoprim TMP甲氧苄啶P79上三 TMP与SMZ合用时 后者对链球菌和伤寒杆菌的抑制作用增强32倍临床使用SMZ TMP的复方制剂 称为复方新诺明国家基本药物 4 2 2磺胺药物的作用机制 Wood Fields学说磺胺结构与对氨基苯甲酸 PABA 接近PABA参与叶酸合成代谢磺胺阻断了叶酸的合成 二氢蝶啶焦磷酸酯 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 PABA参与SMZ作用位点 TMP作用位点 致死合成 代谢拮抗原理 P80 代谢拮抗原理 设计与生物体内基本代谢物结构相似的化合物 干扰基本代谢物的吸收 合成 利用常用于化学治疗药的设计基本代谢物 叶酸 核酸 碱基 脂质 4 2 3磺胺甲噁唑 理化性质 1 水中不溶解 但表现酸碱两性 在盐酸氢氧化钠等中可溶解2 可水解 氧化 保存需避免潮湿3 体内可乙酰化 影响溶解度形成尿路结石 4 3喹诺酮类抗菌药Quinolones 4 3 1结构类型 B A X A环 吡酮酸母核 生物电子等排体bioisosterism 一组化合物的价电子数和排布相似 或者具有相似的原子 基团 可产生相似 相近或相关的生物活性的 用于结构母核或取代基的替换 以优化先导化合物 生物电子等排体bioisosterism 卤素 F Cl Br I H CN CF3 CH3羟基 OH NH2 CH2OH NHR脂肪族碳 S O CH2 CH2 羧基 CONH SO2NH芳香环 各种芳香杂环 4 3 2喹诺酮类药物的发展 萘啶酸是第一个喹诺酮类抗菌药1962年合成 第一代喹诺酮抗菌谱较窄 对G 中等活性 对G 和绿脓杆菌无作用 Nalidixicacid萘啶酸P70上二 先导化合物LeadcompoudP551 从现有药物的合成副产物中发现先导化合物 先导化合物LeadCompound 先导化合物对给定的靶标要呈现一定的活性 选择性 同时符合类药性 具有可开发性先导化合物因为活性 安全性 药代动力学性质等因素不能成为药物先导化合物的发现和优化是药物化学的重要任务 先导化合物的发现 磺胺类 基于筛选发现先导化合物 磺胺米柯定 磺胺类 从代谢产物发现先导化合物 对氨基苯磺酰胺 喹诺酮 从药物合成副产物发现先导化合物其它方法陆续介绍 4 3 2喹诺酮类药物的发展 吡哌酸 第二代喹诺酮对G 较强活性 对G 和绿脓杆菌弱作用 Pipemidicacid吡哌酸P70中二 4 3 2喹诺酮类药物的发展 诺氟沙星 第三代喹诺酮6位F取代是第三代和第四代的结构特征 氟喹诺酮 floxacin 对G 和都有G 都有较好活性 对支原体衣原体分支杆菌等有活性 Norfloxacin诺氟沙星P70中二 4 3 3喹诺酮类药物的作用机制 细菌DNA回旋酶 Gyrase 是喹诺酮类药物的靶标 喹诺酮作用位点 4 3 4喹诺酮类药物的构效关系 以喹啉羧酸为母核 1位以乙基或与其体积类似的环丙基活性最好 3位和4位的羧基与羰基是活性必须基团 5位小体积给电子基可增强活性氨基活性最好 6位F取代过膜性质好 5位小体积给电子基有利于增大4位电子密度 7位引入杂环可以扩大抗菌谱 哌嗪环活性最好 8位取代基可选范围大与1位拼环减少毒性活性增强 4 3 4喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的毒性 酮基和羧基与金属粒子络合 环丙基抑制CYP450 吡咯烷基取代抑制CYP450 少数药物哌嗪基取代增加中枢渗透 产生中枢毒性 有胃肠道反应和心脏毒性 F取代有光毒性 青少年和孕妇 老人慎用 4 3 4喹诺酮类药物的构效关系 总结 一乙基环丙基 三羧四酮 五氨基 六氟七哌嗪八环氧 1位环氧取代活性好5位氨基提高活性7位哌嗪提高活性 扩大抗菌谱8位F取代活性提高 但是有光毒性 司帕沙星 Sparfloxacin 司帕沙星 P72三行左 环丙沙星Ciproflioxacin 通过对诺氟沙星结构改造而得到 活性优于诺氟沙星环丙基比乙基更垂直于母环平面吸收受到茶碱影响 1位环丙基取代受影响最大 乙基次之酸碱两性 金属络合性 P76中 左氧氟沙星Levofloxacin 第一个手性喹诺酮类药物MIC是右旋体的1 8倍 消旋体的1 2水溶性是右旋体的8倍毒性最小的喹诺酮类药物存在抗生素后效应 PostantibioticEffect PAE 氟喹诺酮的特征 Levofloxacin左氧氟沙星P77上 MIC 最小抑菌浓度 经过一夜培养后 可观察到阻滞细菌生长现象的最小浓度 4 3 5喹诺酮类药物的进展 2位取代的研究与抗生素拼合6位不含F的喹诺酮喹诺酮的环境效应 Prulifloxacin普利沙星 2位取代与1位成环 广谱抗菌 Garenoxacin 广谱 高活性 耐目前进入三期临床 4 4其它抗菌药 噁唑烷类针对耐药菌开发的抗菌药 对耐甲氧西林金葡菌 MRSA 和耐万古霉素肠球菌 VREF 有效 最后防线 Linezolid利奈唑胺 P83上 4 4其它抗菌药 异喹啉类分子结构可发生互变化异构 季铵碱形式最稳定 水溶性最好在肠道分布浓度高 治疗细菌性痢疾 肠炎 Berberine小檗碱 黄连素 P83下 醇式 季铵盐式 醛式 4 4其它抗菌药 硝基咪唑类抗厌氧菌感染 Metronidazole甲硝唑 牙周康 P85中 4 5抗结核药Tuberculostatics 结核杆菌 属分支杆菌属 通常感染肺部死亡率第一的感染性疾病近年来发病率反弹多重耐药AIDS 4 5抗结核药 抗结合药的分类第一代 链霉素 对氨基水杨酸 异烟肼第二代 利福霉素类 乙胺丁醇按照来源分类抗生素类合成类 4 5 1抗生素类抗结核药 主要包括氨基糖苷类的链霉素和利福霉素类药物抗生素类抗结核药属于抗生素 不属于抗菌药 硫酸链霉素Streptomycinsulfate 1943年从链霉菌中提分离来的抗菌活性物质第二个抗生素 1 三元碱 临床使用其硫酸盐 碱性中心是活性必须的2 链霉糖部分羰基容易发生氧化还原反应 还原耳毒性上升 氧化失活3 链霉糖部分羰基酸性条件下可发生聚合反应 引起过敏4 可水解为链霉双糖胺和链霉胍 弱碱性条件下链霉糖可重排为麦芽酚 硫酸链霉素Streptomycinsulfate 硫酸链霉素Streptomycinsulfate 作用机制 与原核生物核糖体小亚基结合 影响细菌蛋白质合成毒副作用 所有氨基糖苷类药物的共有缺陷 显著损害第八对脑神经 耳毒性 肾毒性易产生耐药性 大环内酰胺类 利福霉素类 1 2 4 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 21 23 25 结构特征 27元大环内酰胺环内存在爽键马蹬结构萘酚结构 性质 1 4萘酚易氧化内酰胺水解开环25位酯水解活性下降21 23位羟基乙酰化活性下降3位取代改善活性 利福平Rifampin 活性降低至1 10 有抗菌活性 酶诱导剂 都是红色的 4 5 2合成类抗结核药物 Thioacetazone 氨硫脲 P90下一磺胺的衍生结构 肝毒性大 Thiosemicarbazone 异烟醛缩氨硫脲 P90下二把氨基 缩进 芳环 试图降低毒性 Isoniazid 异烟肼 雷米封 P90中二合成Thiosemicarbazone的中间体 发现活性很好 从合成中间体发现先导化合物 4 5 2 1异烟肼 4 5 2 1异烟肼 酰化分支杆菌酶系统 N 乙酰异烟肼 失活 中枢毒性 作用机制 代谢 N 乙酰基转移酶水平会影响其活性 民族 个体差异 肝毒性 乙酰化是典型的II相转化反应 药物在体内的代谢 药物在体内的代谢可以分为I相代谢和II相代谢I相转化引入官能团 包括氧化 还原 水解 羟基化II相转化结合反应 将药物与葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 乙酰基结合 消除活性 排出体外代谢过程是发现和优化先导化合物的重要线索 4 5 2 1异烟肼 杂环N碱性酰肼基团与金属络合 影响稳定性水解释放游离肼 中枢毒性避免接触金属 避光食物影响其吸收 Isoniazid 异烟胫P90中二 4 5 2 1乙胺丁醇 手性药物 两个手性中心 三种旋光异构体右旋体的活性是左旋体的100倍作用机制是干扰分支杆菌细胞壁合成 Ethambutol乙胺丁醇P94下 4 6抗真菌药 真菌感染 真菌病 真菌对人类感染导致的疾病真菌感染分为浅表感染 外用药 酸深部感染 抗真菌药抗真菌感染的机制影响麦角甾醇进而影响细胞膜通透性 造成胞内物质外流 抗真菌药的分类 直接作用与真菌膜上的麦角甾醇的多烯类药物通过抑制CYP450而抑制麦角甾醇合成的唑类通过抑制鲨烯环氧化酶而抑制麦角甾醇合成的烯丙胺类其它 羊毛甾醇 14 去甲基羊毛甾醇 麦角甾醇 唑类抗真菌药 Clotrimazole克霉唑P98上一1970年代 第一个唑类抗真菌药 Ketoconazole酮康唑P98中二保留Clotrimazole的卤代苯结构 添加二氧戊环 肝毒性显著 外用副作用包括抑制睾酮的合成 目前是前列腺癌的二线用药 老药新用 唑类抗