第12章-栓剂..ppt

第十二章栓剂 suppository 大纲要求 掌握栓剂的含义和特点 药物吸收的途径及影响因素 掌握热熔法制备栓剂的工艺要求 置换价的含义及应用计算熟悉常用栓剂基质的种类 特点及栓剂的质量要求了解栓剂的发展状况以及包装贮藏的要求 第一节概述第二节栓剂的基质与附加剂第三节栓剂的制备第四节栓剂的质量检查 包装与贮存 第一节 概述 一 含义1 含义 药物 适宜基质 固体制剂 专供腔道给药 塞药 坐药 腔道 直肠用 阴道用 尿道用作用 常温下固体 体温时迅速软化 熔融或溶解 2 发展史 1 历史沿革公元前1550年前的埃及 伊伯氏草本 即有记载 史记仓公列传 有类似的最早记载 仓公 淳于意 曾任齐太仓令 公元前230年 一代名医 后因故获罪当刑 其女缇萦 tiying 上书文帝 愿以身代 得免 还促使文帝废了肉刑 史记 记载了他的二十五例医案 称为 诊籍 是中国现存最早的病史记录 伤寒杂病论 东汉张仲景 千金方 证治准绳 肘后备急方 都有类似栓剂的制备和应用 2 新型栓剂 以速释为目的的中空栓和泡腾栓 以缓释为目的的渗透泵栓剂 微囊栓剂和凝胶栓剂 既有速释又有缓释的双层栓剂 或加入渗透促进剂或阻滞剂的栓剂 二 栓剂的种类 1 按给药途径分类肛门栓 直肠栓 圆柱形 圆锥形 鱼雷形重约2g 3 4cm阴道栓 球形 卵形 鸭嘴形重约2 5g 1 5 2 5cm 重量以可可豆脂计 尿道栓 棒状 阴道栓 肛门栓 2 按制备工艺和释药特点分类 双层栓一般两种 1 内外层 2 上下层分别使用水溶性或脂溶性基质 将不同药物分隔在不同层内 使药物具有不同的释放速度率 或上半部为空白基质 阻止药物向上扩散 减少药物经直肠上静脉的吸收 提高药物的生物利用度 中空栓快速释药 中空部分填充各种不同的固体或液体药物 溶出速度比普通栓剂要快 也可制成控释中空栓剂 新型栓剂 双层栓中空栓微囊栓骨架控释栓渗透泵栓凝胶缓释栓泡腾栓 3 其他控释 缓释栓 微囊栓 将药物微囊化后制成栓剂 具有缓释作用 或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓 兼具速释和缓释两种功能 骨架控释性 利用高分子物质为骨架材料 与药物混合制成的栓剂具有控释作用 渗透泵栓 采用渗透泵原理制成的控释型长效栓剂 外层为一层水溶性微孔膜 药物从微孔中慢慢渗出 而维持药效 凝胶缓释栓 利用凝胶为载体的栓剂 达到缓释的目的 此外 还有泡腾栓 多阴道用 不溶解栓剂 海绵栓剂 3 按功效分类 清热解毒小儿解热栓清热燥湿复方蛇床子栓活血通淋前列腺栓止咳平喘小儿清肺栓回阳救逆四逆汤栓截疟青蒿素栓收敛化痔栓抗风湿雷公藤栓清热抗炎小儿消炎栓 三 作用及特点 局部作用 润滑 收敛 抗菌消炎 杀虫 止痒 局麻 临床用于内痔 直肠炎 阴道炎等全身作用 镇痛 镇静兴奋 扩张支气管和血管 抗菌 适宜不能口服 昏迷 呕吐 婴儿一定条件下 可避免肝首过效应 胃免受刺激吸收的干扰因素少 不受胃肠pH 酶破坏 特殊位置 痔疮前列腺 首过效应 指某些药物经胃肠道给药 在尚未吸收进入血循环之前 在肠粘膜和肝脏被代谢 而使进入血循环的原形药量减少的现象 也称第一关卡效应 四 一 吸收途径 1 通过直肠上静脉 门静脉 肝脏 进入大循环 约6cm 2 通过直肠下静脉和肛门静脉 髂内静脉 绕过肝脏直接进入大循环 3 通过直肠淋巴系统 经胸导管直接进入大循环 1 门肝系统 药物经直肠上静脉进入门静脉 经过肝脏代谢后 运行全身 栓剂塞入距肛门6cm处 2 非门肝系统 药物经下直肠静脉 肛门静脉 绕过肝脏 从下腔大静脉直接进入大循环 作用全身 栓剂塞入距肛门2cm处为宜 避免首过效应 3 淋巴系统 药物经过直肠粘膜进入淋巴系统 作用全身 四 二 影响直肠吸收的因素 全身作用 1 生理因素 直肠内容物 有粪便不利于吸收 直肠粘液PH值 7 4 无缓冲能力 根据药物PH适当改变肠粘膜PH使药物非解离型有利吸收 粘液蛋白与酶 可能阻碍药物吸收与酶解 直肠内水份少 对水溶性差的药物溶解与水溶性质中药物释放不利 保留时间 越长吸收越完全 2药物理化性质 溶解度 对难溶性药物吸收不利 可制成盐类 水溶性大 吸收能力高 达峰快 粒度粒子越小 越易溶解 吸收越快 脂溶性与解离度 弱电解质的非解离型 分子型 油水分配系数大者 脂溶性药物 易吸收 3 基质的理化性质 药物的释放过程 栓剂腔道融熔 软化 扩散层药物释放肠壁细胞吸收 油溶性药物在水溶性基质中或水溶性药物在脂溶性基质中有助于药物释放 即基质与药物溶解性相反易吸收 油脂性基质 a 水溶性药物 易于释放进入水性体液 产生局部作用 小分子药物可经微孔吸收 Ko w过大 难以进入b 脂溶性药物水性体液 吸收慢Ko w较小 较易进入水性体液 吸收好 水性基质 药物多为亲水物 吸水膨胀溶解 药物分散于体液中 多为局部作用 小分子易吸收 表面活性剂 增加药物亲和性 对肠壁粘膜洗涤作用 基质的融化 溶化 液化 时间 可可豆油半合成椰子油酯 4 5分钟脂肪性基质 10分钟吐温类基质 15分钟聚乙二醇 30 50分钟 五 栓剂的质量要求药物与基质混合均匀 外形完整光滑 无刺激性 塞入腔道后 应能融化 软化或溶化 并与分泌液混合 逐渐释放出药物 有适宜硬度 包装或贮藏时保持不变形 无发霉变质现象 六 栓剂中药物的剂量 一般等于口服剂量 或为口服剂量1 5 2倍 毒性药物不得超过口服剂量 第二节栓剂的基质与附加剂 一 栓剂基质的要求室温时有适当的硬度和韧性 体温下易软化 融化或溶于体液对黏膜无刺激性 毒性 无过敏性具有润湿及乳化的性质 能混入较多的水不妨碍主药的作用及含量测定油脂性基质还要求酸值在0 2以下 皂化值为200 245 碘值低于7适用于冷压法及热溶法制备栓剂且易于脱模释药速度须符合治疗要求 局部作用缓慢持久 全身作用迅速释药 栓剂基质的理化性质分析方法中国药典 一 融点 二 凝固点 三 酸值 指脂肪酸1g中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量 mg 四 皂化值 指中和并皂化脂肪物质1g中含有的游离酸类和酯类所需KOH的重量 五 碘值 指脂肪100g 当充分卤化时所需的碘量 六 羟值 指供试品中1g中含有的羟基 八 过氧化值 九 融变时限 十 吸水能力 二 基质的种类油脂性基质天然 可可豆脂香果脂 乌桕脂半合成脂肪酸甘油酯类半合成椰油酯混合脂肪酸甘油酯硬脂酸丙二醇酯半合成脂肪酸酯氢化植物油 水溶性基质甘油明胶聚乙二醇类聚氧乙烯 40 硬脂酸酯单硬脂酸酯类泊洛沙母附加剂 吸收促进剂吸收阻滞剂增塑剂抗氧剂 二 基质的类型 一 油脂性基质 要求 油脂性基质的酸价 0 2 皂化价 200 245 碘价 7 熔点与凝固点之差要小 1 可可豆油 为脂肪酸三甘酯 mp 熔点 29 34 SP 软化点 25 特点 1 每分钟释药40 50 质量好但价贵 2 有多晶型 mp 22 34 18 其中 型稳定宜选用 注意高温会转相为不稳定型 故熔化时不宜升温过高 熔化2 3即停止加温 2 香果脂 mp30 36 SP29 30 释药37 42 13分钟 3 乌桕脂 有特臭而无刺激性 熔点38 42 软化点31 5 34 主要成份为棕榈酸 油酸及少量的硬脂酸与豆蔻酸的甘油酯 贮藏时不变质 油熔性药物降低其熔点及软化点 释放药物的速度较可可豆油缓慢 4 半合成脂肪酸甘油酯类 12 18碳饱和脂肪酸酯 植物油 椰子油 山苍子油 棕榈油等 水解 分馏游离脂肪酸 硬脂酸 甘油氢化酯化栓剂基质 此类基质 性能良好 价格便宜 生产上多用 常用品种 半合成椰油酯 半合成脂肪酸酯 山苍子核仁 混合脂肪酸甘油酯 棕榈油 5 氢化植物油 花生油 棉子油 椰油等经部分或全部氢化 二 油脂性基质的重要物理指标值 1 皂化值 价 水解1克油脂所需要的K Na OH的毫克数称皂化值 油脂的碱性水解称为皂化油脂 NaOH KOH 皂化甘油 羧酸盐 肥皂 油脂分子量 单位重量油脂中甘油酯的摩尔数 皂化所需要的K Na OH 栓剂基质要求皂化值200 245之间 2 碘值 价 100克油脂所吸收碘的克数称为碘值 碘值反映油脂不饱和程度 碘值 表示油脂不饱和程度 反之 栓剂基质碘值 7 3 酸值 中和1克脂肪 脂肪油或其他类似物质中所含游离脂肪酸所需要的KOH毫克数 为控制基质中游离脂肪酸的量栓剂基质酸值 0 2 三 水溶性与亲水性基质 1 甘油明胶 制法 明胶 水浸泡溶胀水浴加热溶解去浮沫明胶水溶液 甘油加热混匀冷却 特点 体温下软化 溶解与释药 缓和持久 有弹性 柔软不易折断 忌与金属 鞣质配伍 甘油具保湿作用 含水量高易霉变 需加防腐剂 配比 明胶18 20 甘油55 60 水14 使用时应作优选试验 2 聚乙二醇类 PEG1000 4000 6000 多混合使用 如 PEG100096 PEG40004 或PEG100025 PEG400025 PEG随分子量增加 熔点高 释药慢 特点 溶于体液而释药 吸湿性强 有刺激性 配伍禁忌 银盐 鞣质 喹林 磺胺 水杨酸 3 聚氧乙烯 40 硬脂酸酯 S 40 4 吐温 615 泊洛沙姆 188 mp52 能缓释与延效 四 两类基质特性比较的选择 性质油脂性基质水溶性基质给药部位多直肠用肛门栓多制备阴道栓 对直肠有刺激 液化条件体温很快熔融体液中吸水膨胀溶解释药接触面大 释药好 局部作用 与吸收药物可吸收吸收差贮藏抗热差 贮藏难抗热好 贮藏方便 夏季冰箱中但吸湿性大 易霉变或失水干裂 五 基质的选用 1 根据用药目的局部作用全身作用2 根据药物性质速释缓释 三 栓剂的附加剂 1 吸收促进剂 1 表面活性剂 适量 可增加药物的亲水性 对直肠粘膜表面水性粘液层有胶溶和洗涤作用 造成孔隙表面 增加药物的穿透性 如在氨基比林栓剂中 加司盘或司盘与吐温的混合物 可以加速药物的释放 但也有降低者 这与表面活性剂的HLB 亲水亲油平衡值 有关 2 氮酮 透皮促进剂 3 其它 发泡剂 胆酸类 2 抗氧剂当主药对氧化作用特别敏感时 应采用抗氧剂 如叔丁基对甲酚 没食子酸酯等 延缓主药的氧化速度 3 防腐剂当栓剂中含有植物浸膏或水溶液是时 可加入防腐剂及抗菌剂以防霉变 4 硬化剂若制得的栓剂在贮藏或使用时过软 可加入适量的硬化剂 如白蜡 鲸蜡醇 硬脂酸等调节 但效果一般 5 乳化剂当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相 特别是此相含量较高时 大于5 可加适量乳化剂 羟基价高的基质能吸收较大量的水或水溶性药物 由甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯组成的基质 有时比甘油单油酸 羊毛脂 胆固醇等的活性大 通常应尽量避免在脂肪性基质中加水或水性药物 以防止脂肪的化和水解 6 着色剂可选用脂溶性着色剂 也可选用水溶性着色剂 但加入水溶性着色剂时 必须注意加水后对PH和乳化剂乳化效率的影响 7 增稠剂当药物与基质混合时 因机械搅拌情况不良 或因生理上需要时 栓剂制品中可酌情加入增稠剂 常采用的增稠剂有硬脂酸铝等 8 吸收促进剂起全身治疗作用的栓剂 为了增加全身吸收作用 可加入吸收促进剂来促进药物被直肠粘膜吸收 常用的促进剂有表面活性剂 氨基酸乙胺衍生物 乙酰醋酸酯类 芳香族酸性化合物 脂肪族酸性化合物 例 地高辛 0 1毫克 千克 分别用三种基质 直肠给药测血药浓度 可可豆脂 210分钟后0 65mg ml 血药浓度 可可豆脂 5 吐温 60 30分钟后 高达2 00 2 37mg ml 可可豆脂 WS55 30分钟 高过2 40 2 80mg ml270分后测定仍维持较高血药浓度 WS55 WitepsolS55含有表面活性剂 曲线下面积 AUC0 8 1 3 8 4 0 第三节 栓剂的制备 一 一般栓剂的制备搓捏法 冷压法 热熔法 fusionmethod 1 热熔法工艺流程 药物基质 熔融 混合栓模 洁净 润滑 灌模 冷凝 刮平 启模 质检 包装 说明 润滑剂涂抹栓模 便于成型后取出 润滑剂选择 油脂性基质 选用软皂 甘油 90 乙醇 1 1 5水溶性基质 选用液体石腊 将计算量的基质置水浴上熔化 再将主药于基质中搅拌均匀 趁热倾入模型中消溢出模口为度 完全凝固后修去多余部分取出即可 设备 A 金属模具 手工操作适用小量生产 B 旋转式栓剂成型机 填充 离模 清模 自动化 3500 6000个 小时 大量生产 2 搓捏法 用于油脂性基质 最简单古老手工成型 基质碎末 主药研匀软材搓捏成型 撒滑石粉防粘 3 冷压法 药物 基质 混匀制软材 于制栓机模型中压制成型 挤压时易带入空气 形成空洞 主药易氧化 重差不易控 4 置换价的计算 1 置换价 药物的重量与同体积基质重量的比值 f 药物密度 重量 基质密度 同体积重量 f 置换价 通常以基质可可豆脂的标准 置换价由来 栓模体积固定 加入的药物置换体积而非同重量的基质 故所需基质不是空白栓简单减去与药物同重量的基质 而应分以下三种情况 主药的比重与基质比重相同时 等重的药物可置换等重的基质 比重 重量W 体积V假若每粒栓重2g 药物0 2g 药物与基质比重相等为1 则药物0 2g与基质0 2g等V实际基质用量2克 0 2克 1 8克 若主药的比重大于基质的比重时 药物0 2克比重为2V 0 2 2 0 1基质0 1克比重为1V 0 1 1 0 10 2克药物所占体积只相当于0 1克基质所体积 故需基质2克 0 1克 1 9克 主药比重较基质比重小时药物0 2克比重0 5体积 0 2 0 5 0 4基质0 4克比重1体积 0 4 1 0 40 2克药物所占体积相当于0 4克基质所体积 需基质 2克 0 4克 1 6克 求置换价 药物 基质的重量 密度 均未知 取基质适量成栓剂若干粒 求出每粒空白栓剂的平均重量G 再将药物与基质混匀成每粒含药物重为W混合物 制成含药栓剂 求得每粒含药栓剂的平均重量M 则f W G M W W 栓剂中药物重量G 纯基质栓剂的平均重量M 含药栓的平均重量 M W 含药栓中基质重量G M W 被置换的基质重量 根据置换价计算药物置换基质的重量 在栓剂生产中对保证投料的准确性具有重要意义 已知置换值 则制备每粒栓剂所需基质的理论用量X为 举例 例1 栓剂的模示量为3克 按可可豆油计 即纯基质栓重 将1 5克药物与可可豆油混合 注入栓模中 测得栓剂的重量为3 7克 此药的置换价是多少 如利用此药在该栓模内制备阴道栓8粒 内含主药为每粒1 0克 需要可可豆油多少克 解 1 已知W 1 5克G 3克M 3 7克根据公式 f W G M W 1 5 3 3 7 1 5 1 875即 1 875药物所占体积相当于1克可可豆油所占体积 2 已知 f 1 875 W 1 0G 3根据公式 X G W f 3 1 1 875 2 47克考虑制备时的损失 按10粒栓栓剂量计算基质用量 2 47克 10 24 7克每粒总重量 X W 例2 制备含鞣酸0 2克的肛门栓8粒 模示量2克 需可可豆脂基质多少克 已知 G 2克W 0 2克f 1 6 鞣酸的f 1 6 X G W f 2 0 2 1 6 2 0 125 1 875以10粒计 18 75克每粒总重量 X W 5 栓剂药物的处理与混合难溶性药物 细粉 过6号筛油溶性药物 直接混入已熔化的油脂性基质中水溶性药物 与已溶化的水溶性基质混合 或用适量羊毛脂吸收后 与油脂性基质混合均匀 制成干浸膏粉 直接与已熔化的油脂性基质混匀 6 润滑剂 1 油脂性基质 软肥皂 甘油各1份与90 乙醇5份制成的醇溶液 2 水溶性 液状石蜡 植物油 二 特殊栓剂的制造 一 乳剂型栓剂基质处方 明胶20g 甘油30g 蒸馏水30g 麻油20g 制栓剂基质100g 制法 明胶浸泡于30g蒸馏水中 待明胶吸水膨胀后 加入甘油 置水浴中加热溶解 并使之减重10g 保温80 C 一次加入预热至80 C的芝麻油20g 蒸馏水10g 沿一个方向剧烈搅拌使乳化完全 得O W乳剂型栓剂基质100g 特点 制栓弹性好 融变时间短 适用于不溶性药粉 水溶性药物 脂溶性药物 二 双层栓剂内外分层上下分层 雷公藤双层栓 处方 空白层 PEG10004 28g PEG40004 248g 甘油2 04ml 含药层 PEG10004 248g PEG40004 248g 甘油2 04ml 雷公藤提取物物0 960g 制法 先将空白层基质熔化 按每孔0 5g注模 待冷凝后再将含药层基质预热注模 冷凝后取出即得成品 雷公藤双层栓前端为空白层 当空白层基质融化后 形成的液态基质屏障层可有效地阻止后端所释药物向扩散 避免了相当一部分药物由上静脉经门肝系统吸收 而直接从直肠中静脉及下静脉和肛管静脉绕过肝脏 进入大循环 可提高生物利用度 减少毒副作用 三 中空栓剂概念 中空栓剂的外壳为空白或含药基质 中空部分填充液体或固体药物 特点 1 起效快 生物利用度高 2 控制药物释放 3 制剂稳定性好 4 适用范围广泛 5 便于个体化用药 柴葛解肌中空液体栓剂 提取工艺