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第四章循环系统药物 CirculatorySystemAgents 分类 疾病 强心药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药降血脂药抗血栓药 作用于离子通道作用于受体和有关递质作用于酶 分类 作用机制 第一节 受体阻滞剂 AdrenergicBlockAgents 1 非选择性 受体阻滞剂 对 1和 2受体产生相似幅度的拮抗作用2 选择性 受体阻滞剂 无支气管收的副作用 美托洛尔 3 非典型 受体阻滞剂 受体阻滞剂分类 激动剂拮抗剂 1 收缩血管平滑肌升压和抗休克改善微循环 降压增强心肌收缩力 抑制血管活动 2抑制去甲肾上腺素的释放降压减少去甲肾上腺素更新使血小板聚集 1 增强心肌收缩力强心 抗休克抗心绞痛 降压扩张冠状动脉和松弛肠肌抗心律失常 2 扩张血管和支气管平喘 预防早产并使子宫肌松弛改善微循环 一 非选择性 受体阻滞剂 本世纪药学进展的里程碑之一广泛应用 心绞痛 心率失常 高血压 盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride 结构特点 取代芳环氧代丙醇 仲醇 异丙氨基S构型 左旋体药用外消旋体 发现 发现 异丙肾上腺素 Isoprenaline 第一个 受体阻滞剂二氯特诺 Dichloroisoproterenal DCI 在高浓度时能阻断肾上腺素激动剂引起的心脏兴奋和周围血管扩张 而不影响其它血管收缩作用 但由于DCI有较强的内源性肾上腺素样活性而未曾用于临床 丙萘洛尔 动物试验发现有致癌倾向引入一个氧亚甲基 普萘洛尔 二 选择性 受体阻滞剂 受体阻滞剂用于治疗心率失常和高血压时可发生支气管痉挛 并延长血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制 认识到 1和 2受体亚型分布和生理功能的不同后 开始发展有选择性作用于 1受体的药物 普拉洛尔 酒石酸美托落尔 MetoprololTartrate 白色 无溴的结晶性粉末 固体及溶液均较稳定 比索洛尔 Bisoprolol 是特异性最高的 1受体阻断剂之一 为长效药 对胰腺受体抑制较轻 因此对伴有糖尿病的高血压患者更有利 Atenolol和Metoprolol是目前世界上应用最广的 受体阻滞剂 三 非典型 受体阻滞剂单纯的 受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻力增高 致使肢端循环发生障碍 在治疗高血压时产生拮抗 所以兼有扩张血管的 受体阻滞作用更加优越 拉贝洛尔Labetalol 水杨酰胺的衍生物 也属于苯乙醇胺类 结构中有两个手性中心 应有4个旋光异构体 SR构型为 1受体阻断剂 RR构型为 受体阻滞剂 药用为其消旋体 第二节钙通道阻滞剂 CalciumChannelBlockers 抗心律失常药的分类 VaughanWilliams分类法 钙通道阻滞剂 CalciumChannelBlockers 是在通道水平上选择性的阻滞Ca2 经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内 减少细胞内Ca2 浓度的药物 亦称钙离子拮抗剂 CalciumAntagonists 钙离子通道阻滞剂作为治疗心血管系统药物的使用是重大发现 不但在治疗上具有重大价值 并且推动了离子通道作为一个新的药物靶点深入的基础及应用研究 具有划时代的意义 细胞内钙离子对细胞有极重要的生理功能 它是重要的细胞内第二信使 调节许多细胞反应和活动 Ca2 作为第二信使可参与神经递质释放 肌肉收缩 腺体分泌及血小板激活等 特别是对心血管系统的功能起到重要的作用 Ca2 是心肌和血管平滑肌兴奋 收缩偶联中的关键物质 钙拮抗剂可抑制细胞外Ca2 内流 降低细胞内Ca2 浓度 从而抑制了Ca2 调节的细胞功能 故主要可对心血管方面产生影响 可导致心肌收缩力减弱 心率减慢 心输出量减少 同时血管松弛 外周血管阻力下降 血压降低 因而减少心肌作功量和耗氧量 对血小板聚集和释放也有一定的抑制作用 在较大剂量时还能抑制兴奋 分泌偶联过程而影响一些激素 如胰岛素 促肾上腺皮质激素等 的分泌 钙拮抗剂的作用机制在于它可与Ca2 通道的特异部位 受体或位点 相结合而影响Ca2 经通道的内流 钙拮抗剂在临床上的用途 心脏和血管系统疾病 如心律失常 高血压 心肌缺血性疾病 冠心病 心绞痛 脑血管性疾病 慢性心功能不全等 按WHO分类 选择性钙通道阻滞剂 芳烷胺类 Aralkylaminederivatives 如维拉帕米 Verapamil 二氢吡啶类 Dhydropyridines 如硝苯地平 Nifedipine 苯并硫氮类 Benzothiazepinederivatives 如地尔硫卓 Diltiazem 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类 普尼拉明类 一 硝苯地平Nifedipine 化学名 2 6 二甲基 4 2 硝基苯基 1 4 二氢 3 5 吡啶二甲酸二甲酯二氢吡啶类目前临床上特异性最高 作用最强的一类钙拮抗剂 已经上市的不下30种 Nifedipine是第一代DHP类的代表药物 临床适用于预防和治疗冠心病 心绞痛及抗高血压等 其具有抑制Ca2 内流作用 能松弛血管平滑肌 扩张冠状动脉 增加冠状动脉血流量 因此特别适用于冠状动脉痉挛所致的心绞痛 还可提高心肌对缺血的耐受性 同时能扩张周围小动脉 降低外周血管阻力 从而使血压下降 没有一般的血管扩张剂常有的水钠潴留和浮肿等不良反应 1 理化性质Nifedipine黄色结晶性粉末 无臭 无味 不溶于水 易溶于丙酮或氯仿等 化学性质表现为易氧化 在光和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物 故在生产 使用及贮存中 应注意遮光 光 3 化学合成Nifedipine结构中含有一个对称二氢吡啶衍生物部分 所以以醛 二分子 二羰基化合物和氨为原料 这种方法叫Hantzsch法 Hantzsch法适用于制备对称取代的吡啶衍生物 由于采用二分子 二羰基化合物 使杂环上的取代基位置对称性 醛基碳原子则变成吡啶环上 碳原子 本法的反应条件控制极为重要 尤其是醛的用量不能过量 因为过量醛的存在可作为氧化剂 氧化二氢吡啶衍生物为吡啶衍生物 4 构效关系 1 二氢吡啶环为活性必需 如变成吡啶环或六氢吡啶环则活性小 环上氮不被取代时活性最佳 2 甲酸甲酯为活性必需 若为乙酰基或氰基则活性下降 若为硝基则激活钙通道 3 4 取代基与活性关系依次为H 甲基 环烷基 苯基或取代苯基 3 5位取代酯基大小对活性影响不大 但不对称酯基影响作用部位 4 苯环上邻 间位有吸电子基团时活性较佳 对位取代则活性下降 5 苯环与二氢吡啶环在空间几乎相互垂直 这种构象对钙拮抗剂作用是必要的 3 5 取代基的位阻作用有利于药物分子以这种活性构象存在 6 2 6位取代基应为低级烷烃 第二代DHP类药物冠脉扩张作用更强大 作用维持时间长 如尼卡地平 Nicardipine 尼索地平 Nisoldipine 等 适用于各种缺血性脑血管疾病 风湿性心脏病及各类心绞痛 并可用于高血压的治疗 适用于治疗心衰和高血压危象 作用迅速 二 盐酸地尔硫卓 DiltiazemHydrochloride Diltiazem分子中有两个手性C原子 所以有四个异构体 活性大小顺序为 顺式d 顺式dl 顺式l 反式dl 体 冠状扩张作用对d Cis异构体具立体选择性 临床仅用其d Cis异构体 Diltiazem是一个高选择性的钙通道阻滞剂 具有扩血管作用 特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强的扩张作用 所以临床上用于治疗高血压和各种缺血性心脏病 如遇用硝酸酯和 或 阻断剂不能控制的心绞痛状态 单服或加服本品可见显著效果 1 代谢Diltiazem口服吸收迅速完全 但有较高的首过效应 导致生物利用度下降 大约为25 60 左右 体内有效期为6 8h Diltiazem经肝肠循环 主要代谢途径为脱乙酰基 脱N 甲基和脱O 甲基化 2 构效关系 三 盐酸维拉帕米 VerapamilHydrochloride Verapamil是在对罂粟碱进行结构改造中发现的 临床用于治疗心绞痛 心律失常及高血压 长期服用对肝和造血系统无影响 但可抑制心肌 诱发心衰 Verapamil为手性化合物 有不对称中心 右旋异构体比左旋异构体具超过数量级的强大钙通道阻滞作用 其左旋体是室性心动过速病人的首选药物 右旋体用于治疗心绞痛 本品化学稳定性好 但其甲醇水溶液经紫外线照射2h降解50 第三节钠 钾通道阻滞剂 SodiumandPotassiumChannelsBlockers 一 钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制Na 通过心肌细胞膜内流 使膜反应性降低 抑制心脏细胞的动作电位及超射幅度 使其传导速度减慢 延长有效不应期 所以也称膜稳定剂或快通道阻滞剂 钠通道阻滞剂为一类抗心律失常药 心律失常是心动规律和频率的异常 此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍 是严重的心脏疾病 抗心律失常药可粗分为两大类 治疗快速心律失常和缓慢心律失常的药物 一 Ia类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁 QuinidineSulfate Quinidine是最早发现并用于临床的Ia类抗心律失常药 主要用于治疗阵发性心动过速 心房颤动和早搏等 结构特点 1 喹啉环通过一个羟甲基连接到奎核碱环的8位上 2 奎核碱环3位上连有一个乙烯基 3 喹啉环6位上连有一个甲氧基 4 3 4 8 9位C原子是手性C原子 其构型分别是3R 4S 8R 9S 为右旋体 性质特点 Quinine游离碱为白色无定形粉末 分子中含2个N原子 为二元碱 奎核碱叔N原子碱性较强 可成盐 QuinidineSulfate在稀水溶液中产生蓝色荧光 QuinidineSulfate可产生典型的绿奎宁反应 即在1滴样品水溶液中假如1滴溴水混匀 当溴的橙色消失而溶液变黄时 在加入过量的氨溶液后生成二氢吲哚胺铵盐 呈翠绿色 此为奎宁生物碱的特征鉴定反应 Quinidine常用其硫酸盐 盐酸盐 葡萄糖酸盐及聚半乳糖醛酸盐等 硫酸盐水溶度小 只适于制作片剂 盐酸盐的注射部位易引起局部炎症 现已少用 惟葡萄糖酸盐水溶性大 稳定性好 刺激性小 Quinidine是一种从金鸡纳树皮中提取出来的生物碱 同时提取出来的还有奎宁 两者为非对映异构体 具抗疟作用 1914年发现Quinine有抗心律失常作用 在研究一系列与Quinine有关的生物碱后发现Quinidine是一个较好的药物 临床上用的Ia类还有普鲁卡因胺 Procainamide 作用与奎尼丁相似 但更安全 可口服或注射给药 丙吡胺 Disopyramide 为广谱抗心律失常药 作用与用途与Quinidine相似 对某些Quinidine无效的病例亦有效 副作用小 故认为可替代Quinidine与Procainamide 二 Ib类钠通道阻滞剂临床常用的药物有利多卡因 Lidocaine 妥卡尼 Tocainide 以及美西律 Mexiletine 等 为一局麻药 可用于治疗各种室性心律失常 是一个安全有效的药物 口服易被肝脏破坏 一般静脉注射给药 口服有效 用于治疗室性早搏 无明显负性肌力作用 盐酸美西律 MexiletineHydrochloride 分子中有手性C原子 药用外消旋化合物 本品具烃胺结构 水溶液加碘试液生成棕红色复盐沉淀 MexiletineHydrochloride为含氮有机物 可与四苯硼钠反应生成白色沉淀 本品原是一个局麻药和抗惊厥药 1972年发现它有抗心律失常作用 适用于室性心律失常 尤其是洋地黄中毒 心肌梗死或心脏手术所引起者 可口服 三 Ic类钠通道阻滞剂此类药物有恩卡尼 Encainide 适用于持续性心动过速 亦用于有症状的非持续性室性心动过速及频发室性早搏患者 氟卡尼 Flecainide 是目前已知作用最强的抗心律失常药物 有稳定心肌细胞膜 延长复极化作用 用于抑制和控制室性和室上性心律失常 口服后在胃肠道能迅速吸收 生物利用度达到85 90 具有良好耐受性 但有潜在致心律失常作用 普罗帕酮 Propafenone 对心肌传导细胞有局麻作用和膜稳定作用 还有一定程度的 阻滞活性和钙拮抗活性 适用于室性和室上性心律失常 口服吸收完全 肝内迅速代谢 本品可安全地与Quinidine或Procainamide并用 耐受性良好 二 钾通道阻滞剂钾通道是最为复杂的一类离子通道 广泛分布于各类组织细胞中 钾通道阻滞剂又称为延长动作电位时程药或复极化抑制药 是属于VaughanWilliams抗心律失常药分类法中的第 类抗心律失常药 目前认为第 类药物对APD 动作电位时程 延长效应主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用 这类药物的作用原理是选择性作用于心肌延迟整流钾通道 延长动作电位的时程 即二期 平台 延长 盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride 固态AmiodaroneHydrochloride应避光保存 水溶液可发生不同程度的降解 在有机溶剂中更稳定 分子中具有羰基结构 可与2 4 二硝基苯肼反应 生成黄色的胺碘酮 2 4 二硝基苯腙沉淀 本品与硫酸共热 有紫色的碘蒸气产生 主要作用是延长房室结 心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期 本品还有抗颤动作用 主要用于室性和室上性心动过速和早搏 阵发性心房扑动和颤动等 作用持久且安全 但由于含碘久用可影响甲状腺功能 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 受体拮抗剂 AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensin ReceptorAntagonists 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 Renin angiotensin aldosteronesystem RAS或RAAS 对血压调节有重要影响 在不同阶段抑制或阻断某些活性物质都可达降压目的 血管紧张素转化酶是体内调节血压的RAS的关键酶 肾素是一种蛋白水解酶 肾素对底物的要求极严 只作用于血管紧张素原 Angiotensinogen Angiotensinogen为一种糖蛋白 经肾素作用后裂解释放出血管紧张素 是一个无活性的多肽 但经血管紧张素转化酶 AngiotensinConvertingEnzyme 酶解 得到八肽的血管紧张素 血管紧张素 Ang 是一种具有强烈的收缩外周小动脉的作用 还可促进肾上腺皮质激素的合成和分泌醛固酮 引发进一步重吸收钠离子和水 增加了血容量 导致血压上升 ACEI可抑制ACE 使Ang 合成受阻 内源性Ang 减少 导致血管舒张 血压下降 而Ang 受体拮抗剂可阻滞Ang 的生理作用 同样使血管扩张 血压下降 一 血管紧张素转化酶抑制剂 AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors ACEI ACEI与其他降压药相比 具有以下特点 1 适用于各型高血压 在降压的同时不伴有反射性心率加快 2 长期服用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍 3 可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大 可发挥直接及间接的心脏保护作用 ACEI能使血管舒张 血压下降的作用机制为 1 抑制ACE 即抑制Ang 的生成而引起作用 对血管 肾有直接影响 2 通过抑制交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用 3 减少缓激肽的降解 卡托普利Captopril 1 2S 2 甲基 3 巯基 1 氧代丙基 L 脯氨酸Captopril具有酸性 结晶固体稳定好 水溶液则发生氧化反应 能过巯基双分子键合成为二硫化物 在强烈条件下 酰胺也可水解1 构效关系ACEI是一类进展较快的抗高血压药物 最初用于临床的是替普罗肽 Teprotide 结构为九肽 谷 色 脯 精 脯 谷 亮 脯 脯 Teprotide为有效的抗高血压药 但口服无效 通过对ACE的研究 推断出ACE有一Zn2 用对Zn2 亲和力大的功能团取代羧基 得到了一类ACEI 巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性可增大1000倍 Captopril 活性超过替普罗肽 1 SH可由 COOH替代 或将 SH酯化 使其提高活性 减少不良反应 Captopril的毒副作用如皮疹 嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失及蛋白尿的副作用 可能都与其结构中的 SH有关 苯丁酯脯氨酸用羧基替代巯基 又引入氨基 同时增加疏水性 其第二个羧基引入后 影响了口服吸收 通常作成单乙酯可改善口服吸收 如依那普利 Enalapril Enalapril为一前药 体内水解游离出羧基 可选择性与活性中心亲和 是一种很强的ACEI 活性比Captopril强 皮疹及味觉丧失发生率较低 如再用赖氨酸取代L 脯氨酸 则为赖诺普利 Lisinopril 2 脯氨酸的五元环可引入双键 使成平面环 仍能保持活性 脯氨酸的2位C以L 构型活性高 D 构型活性低 如将脯氨酸换成丙氨酸或苯丙氨酸 活性可能更高 3 脯氨酸环上3位引入亲酯取代基 活性增强 延长作用时间 如福辛普利 口服吸收性好 活性强 服用后24h有效 不与血浆蛋白结合 不经肝代谢以原形经肾排泄 二 血管紧张素 受体拮抗剂 Angiotensin ReceptorAntagonists A 是RAS发挥作用的活性物质 阻断A 与受体结合就可阻断RAS的生物效应 现在已知血管紧张素是由Ang 受体介导的 Ang 受体有两种亚型 AT1 AT2 而Ang 的作用是由AT1所介导的 AT1受体在体内分布广泛 主要分布于心脏 血管 肾上腺皮质 肾脏以及心血管运动中枢 垂体等 因而Ang 在维持心脏 血管 肾脏等功能方面具有重要的作用 Ang 受体拮抗剂直接阻断Ang 分子与相应受体的结合 达到抗高血压作用 AT1受体拮抗剂分为肽类 沙拉新 70年代发展起来 价格昂贵 口服无效 不能在临床上推广 和非肽类 氯沙坦 氯沙坦 Losartan 化学名 2 丁基 4 氯 1 2 1H 四唑 5 基 1 1 联苯 4基 甲基 1H 咪唑 5 甲醇第一个上市的血管紧张素 受体拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂相似 具有良好的抗高血压 抗心肌肥厚 抗心衰及利尿作用 1976年发现1 苄基咪唑 5 乙酸衍生物在体外能拮抗大鼠 兔动脉中分离出来的血管紧张素 的受体 作用虽然很弱 却有很高的选择性 若要与受体发生更好的亲和性 还需按照底物分子的结构构象进行改造 构效关系 第五节NO供体药物 NODonorDrugs NO信使分子又称内皮舒张因子 EDRF NO在多个系统多种细胞内具有广泛的生理功能 在心血管系统 NO是具有多种作用的细胞信使 在维持血管张力 血压及血流动力学方面起着重要的作用 可松弛血管平滑肌 扩张血管 在免疫系统 NO既是白细胞 淋巴细胞 巨噬细胞的效应分子 也是他们的调节分子 在生理情况下 NO作为细胞毒性分子杀灭入侵的微生物和肿瘤细胞 在中枢神经系统 NO作为一种信息物质起重要作用 参与细胞内的许多生理功能 它可能作为一种长时程抑制效应 NO还可能参与动物的学习 记忆过程 参与神经递质释放的调节 脑血流的调节以及痛觉的调制等 在外周神经系统 NO可能是非肾上腺素能 非胆碱能神经递质或介质 参与胃肠功能调节 如括约肌部位的开放 胃肠下段蠕动的松弛以及胃的容受性扩张 NO供体药物即可和细胞中的巯基形成不稳定的S 亚硝基硫化合物 进而分解成不稳定的有一定酯溶性的NO分子 外源性的NO分子 硝酸甘油Nitroglycerin 化学名 1 2 3 丙三醇三硝酸酯 为防治 治疗心绞痛的药物 有机硝酸酯类是经典的血管扩张药 包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类以及亚硝酸硫醇酯等 Nitroglycerin为舌下含服药 约2 5min即发挥作用 作用大 约维持30min 1 理化性质 Nitroglycerin为淡黄色 无臭 带甜味的油状液体 Nitroglycerin在中性和