药物合成反应(第三版_闻韧)第五章重排反应

第五章重排反应RearrangementReaction 定义 受试剂或介质的影响 同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上 使分子构架发生改变而形成一个新的分子的反应称为重排反应 A 重排起点原子 B 重排终点原子 W 重排基团分类 离子型机理 亲核重排 亲电重排 自由基重排周环机理重排 键迁移重排 从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排 键迁移重排 重排反应的应用形成C C C N C O键定向引入官能团形成环状化合物 第一节从碳原子到碳原子的重排Wagner Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮 二苯基乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排 一 Wagner Meerwein重排终点碳原子上羟基 卤原子或重氮基等 在质子酸或Lewis酸催化下离去形成碳正离子 其邻近的基团作1 2 迁移至该碳原子 同时形成更稳定的起点碳正离子 后经亲核取代或质子消除而生成新化合物的反应称为Wagner Meerwein重排 1形成C 形式 a 卤代烃Ag AlCl3 b 含 NH2 重氮化放氮 c OH 加H H2O 2迁移基团迁移顺序 苯的迁移速度为甲基的3000倍 迁移基团迁移顺序 莰烯 异冰片 反应机理 二 Pinacol重排邻二醇类化合物在酸催化下 失去一分子水重排生成醛或酮的反应 称为Pinacol重排反应 一 机理 二 基团的迁移能力1 对称的邻二醇芳基 烃基供电子取代芳基 吸电子取代芳基 主产物 次产物 94 6 2 不对称的邻二醇 羟基离去后碳正离子的稳定性 叔碳 仲碳 伯碳 重排的方向决定于羟基失去的难易 72 28 为什么 分析反应机理有何不同 3 三取代的邻二醇 对于三取代的邻二醇 其中的叔碳上形成的碳正离子较稳定 所以一般是仲碳上的基团 或氢原子 迁移 如果需要叔碳上的基团迁移 可采用衍生物法在碱性条件下重排 4 羟基位于脂环 环扩大或缩小 99 螺环的形成 对于羟基共环的情形 总是处在离去的羟基反式的基团迁移 这在一定程度上说明Pinacol重排可按分子内SN2机理进行 三 Semipinacol重排 Tiffeneau环扩大反应1 氨基甲基环烷醇用亚硝酸处理 经重排形成多一个碳的环烷酮的反应 称为Tiffeneau环扩大反应 环庚酮 环己酮 三 二苯基乙二酮 二苯基乙醇酸重排二苯基乙二酮 苯偶酰 类化合物用碱处理 生成二苯基 羟基酸 二苯乙醇酸 的反应称为苯偶酰 二苯乙醇酸重排反应 迁移能力 吸电子基取代的芳环 供电子基取代的芳环 甾体缩环 92 100 97 四 Favorski卤代酮重排 卤代酮在亲核碱 NaOH RONa等 存在的条件下 发生重排得到羧酸盐 酯或酰胺的反应称为Favorski卤代酮重排反应 机理 Favorski卤化酮重排应用制备 碳上多烃基取代羧酸衍生物合成有张力的脂环烃羧酸衍生物大环类化合物的缩环 91 64 有杂原子参与的Favorsky重排 酰胺氮原子上的氢具酸性 同样可以在碱性条件下去质子 五 Wolff重排 重氮酮在银 银盐或铜存在条件下 或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮 生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类 酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排反应 75 49 Arndt Eistert 阿恩特 艾斯特尔 同系列羧酸的合成反应由于 重氮酮不易制备 使该重排反应受到一定限制 Arndt Eistert等用酰氯与重氮甲烷反应得到 重氮酮 再经过Wolff重排 生成比原来酰氯多一个碳原子的羧酸 该反应称为Arndt Eistert合成 反应包括下列三个步骤 1 酰氯的形成 2 酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮 3 重氮酮经Wolff重排变为烯酮 再转变为羧酸或衍生物 84 92 84 第二节从碳原子到杂原子的重排Beckmann重排Hofmann酰胺重排为胺类Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反应Baeyer Villiger氧化重排 一 Beckmann重排醛肟或酮肟类化合物在酸性催化剂的作用下 重排成取代酰胺的反应称为Beckmann重排 Beckmann重排的应用将酮转变为酰胺确定酮的结构扩环成内酰胺化合物制备仲胺 机理 反式迁移 1 催化剂 质子酸H H2SO4 HCl H3PO4非质子酸PCl5 SOCl2 TsCl AlCl3 用质子酸 极性溶剂中 催化时存在异构化问题 质子酸催化时 极性溶剂的存在使基团迁移的选择性降低 所以溶剂以非极性为主 基团迁移后 形成一个碳正离子 所以使用亲核性溶剂时 往往得不到期望的酰胺 而是生成该溶剂的相应反应产物 如醇中的Beckmann重排 2 肟的结构 脂环酮肟发生扩环反应生成内酰胺 迁移基团在迁移过程中构型保留 95 酰胺还原成仲胺 在重排条件下 酮肟也可发生裂解 消除 的副反应 异常Beckmann重排 得到腈 醛肟和Lewis酸反应易发生消除反应 得到腈 二 Hofmann酰胺重排为胺类酰胺用溴 或氯 和碱处理转变为少一个碳原子的伯胺的反应称为Hofmann酰胺重排为胺类反应或称为Hofmann降解反应 机理 重排后R保留原来手性 Hofmann降解反应适用范围本重排的酰胺包括脂肪 脂环 芳脂 芳香及或杂环等的单酰胺 用以制备各类伯胺 65 71 当酰胺基的 碳上有羟基 氨基 卤素 烯键时 芳环邻位有 NH2 OH等时 可成新环 72 Hofmann重排的应用 环丙胺 环丙沙星中间体 的合成 类似地 用碱处理异羟肟酸及其衍生物也可经由异氰酸酯中间体得到少一个碳的胺 称为Lossen 洛森 重排 三 Curtius 库尔提斯 重排酰基叠氮化合物在惰性溶液中加热分解为异氰酸酯的反应称为Curtius重排反应 机理 烃基迁移与脱氮同时发生重排不影响迁移基的光学活性 1酰氯与叠氮化钠的反应 2羧酸与氯甲酸酯反应得混合酸酐 再与叠氮化钠反应 酰基叠氮化合物的生成 3酰肼与亚硝酸的反应 Curtius重排的应用引入氨基 COOH NH2 76 81 四 Schmidt 希米特 重排 羰基化合物的降解反应包括三类反应 一 羧酸和叠氮酸在硫酸或Lewis酸的催化下 得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺 机理与Curtuis重排类似 二 醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成腈类和胺类的甲酰基衍生物 三 酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺 60 80 当R为手性碳原子时 重排后手性碳原子的构型不变 74 赖氨酸的制备 Hofmann降解 操作简便收率较高 Schimidt重排 Curtius重排 五 Baeyer Villiger氧化重排酮类用过氧酸 如过氧乙酸 过氧三氟醋酸等 氧化 在烃基与羰基之间插入氧原子而成酯的反应称为Baeyer Villiger反应 机理 常用的过氧酸有 CH3CO3H等后发现廉价 方便的H2O2 HOAc 迁移基团的构型保持不变迁移基的迁移能力 叔烷基 环己基 仲烷基 苄基 苯基 伯烷基 甲基有给电子取代基的芳基 有吸电子取代基的芳基 81 供电子环有利 95 氢的迁移能力大于烷基 所以醛与过氧乙酸反应生成酸 但间氯过氧化苯甲酸在室温下可将某些醛氧化为甲酸酯 第三节从杂原子到碳原子的重排Stevens 史蒂文斯 重排Sommelet Hauser 沙米尔脱 重排Wittig 维提希 重排 机理 一 Stevens重排季铵盐分子中连于氮原子的碳原子上具有吸电子的基团取代时 在强碱性条件下 可重排生成叔胺的反应称为Stevens重排反应 A为 常用的碱为NaOH RONa NaNH2等 机理 为分子内重排迁移基构型保持 Stevens重排的应用由季铵盐制得 烃基叔胺制备芳烃制备缩环或螺环化合物 100 85 80 二 Sommelet Hauser苯甲基季铵盐重排苯甲基季铵盐经氨基钠或钾处理后 重排生成邻位烃基取代苯甲基叔胺的反应称为Sommelet Hauser苯甲基季铵盐重排反应 机理 90 95 Sommelet Hauser与Stevens重排共同点 季铵盐 负碳季铵内翁盐 重排 B Sommelet Hauser重排的用途制备邻甲芳基化合物 79 76 三 Wittig醚重排醚类化合物和烷基锂或氨基钠作用重排生成醇的反应 称为Wittig醚重排反应 机理 烃基构型可发生改变 基团的迁移能力 CH2 CH CH2 C6H5CH2 CH3 CH3CH2 p NO2C6H5 Ph 2 3 Wittig重排是烯丙醚的重排 反应机理为 第四节 键迁移重排 定义 协同反应中 一个原子或基团从起点原子上的 键越过共轭的 电子系统 迁移到分子内的一个新位置上 形成新的 键称为 迁移重排 迁移重排的命名 迁移重排可用数字i j予以分类 将 键两端用1 1 依次编号 i j分别代表终点 键所连原子的编号 称作 i j 键迁移重排 3 3 迁移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成 内消旋3 4 二甲基 1 5 己二烯Z E 2 6 辛二烯 3 3 键迁移重排特点 类椅式过渡态 一 Claisen重排烯醇或酚的烯丙基醚当加热到足够高的温度时发生重排而形成C 烯丙基衍生物的反应称Claisen重排 Claisen重排脂肪族Claisen重排芳香族Claisen重排硫代Claisen重排氨基Claisen重排 Claisen重排的应用合成天然有机化合物醚类芳环上引入烯丙基合成 不饱和醛类化合物 烯丙醇 乙烯醚反应 烯丙醇与原酸酯反应 羧酸烯丙酯与烯醇硅醚 芳香族Claisen重排 硫代Claisen重排 二