给药方案的莪拟定课件.ppt

1 第17章给药方案的拟定 2 在临床药物治疗中 除根据病情选择恰当的治疗药物外 还必须依据该药的动力学特点 拟定合理的给药方案 即必须确定合理的给药剂量 给药途径和给药间隔 以使血药浓度维持在有效治疗水平范围内 既不因血药浓度过低达不到应有疗效 又不因血药浓度过高而产生不良反应 3 第1节单剂量给药的给药方案 少数药物如镇痛药 催眠药 支气管扩张药通常只需一次给药 通过单剂量给药 特别是单剂静脉注射所得的动力学参数能够反映该药药代动力学的特征 并成为拟定多次给药方案的基础 4 一 单次快速静脉注射 一室模型药物单次快速静脉注射后 体内药量 X 及血药浓度 C 随时间 t 呈指数性衰减 其方程式为 X De kt 17 1 C C0e kt 17 2 D为药物剂量 k为一级消除速率常数 Co为初始血药浓度 若上式中t以半衰期 t1 2 的倍数表示 令t n t1 2 则 X De knt1 2 D 1 2 n 17 3 C C0 1 2 n 17 4 上式可用于计算为保持药物作用的时间所需的剂量 以及给予一定剂量所能维持的作用时间 5 例1 某催眠药半衰期为3小时 血药浓度为2 g ml时病人醒来 又知该药的表观分布容积Vd 200升 若要求该病人催眠时间为9小时 问该药iv剂量如何确定 解 由上式可知该病人醒来时体内药量为 X 2 200 1000 400000 g 0 4g根据 17 3 式得D X 1 2 0 4 1 2 0 4 1 8 3 2g因此 使该病人睡眠时间达9小时的剂量应为3 2g 若iv1 6及6 4g 则催眠时间应为6及12小时 因剂量加倍 作用时间只延长一个半衰期 6 二 单次口服或肌内注射 一室药物单次口服或肌注给药的血药浓度 时间关系可用下式表示 kaFDC e kt e kat 17 5 ka k Vd式中F为生物利用度 ka及k分别为吸收及消除速率常数 7 例2 某药口服后有80 吸收 有效血药浓度为1 g ml 该药Vd 10升 吸收半衰期t1 2a 0 693小时 消除半衰期t1 2 6 93小时 如希望药效维持8小时 问给药剂量应为多少 解 ka 0 693 0 693 1h 1K 0 693 6 93 0 1h 1代入公式 17 5 则 CVd ka k 1 10 1 0 1 D 25 056mgkaF e kt e kat 1 0 8 e0 1 8 e 1 8 即该病人应服用25 056mg 8 第2节多剂量给药的给药方案 多数药物通常需多次给药始能产生所希望的有效血药浓度 达到理想的治疗效果 对于治疗指数大 有效血药浓度波动范围较大的药物 这是一种安全而方便的给药方式 9 一 多剂量给药的几个重要概念 一 多剂量函数 概念已知单剂给药后 血药浓度 时间曲线可用下列多项指数式表征 mC Aie kit 17 6 i 1上式中Ai为各指数项的系数 ki为各有关速度常数 如吸收 消除速度常数等 m为有关的隔室数 10 经推导 若按固定间隔时间 给药 则n次给药后t时间的血药浓度可用下式表示 m1 e nki C Ai e kit 17 7 i 11 e ki 17 7 式中即为文献中所谓的 多剂量函数 应用 多剂量函数 这一概念可方便地计算出不同类型药物多剂量给药后的血药浓度 实际计算时只要将单剂量给药时的血药浓度 时间公式中的各指数项都乘上相应的 多剂量函数 即得 1 e nki 1 e ki 11 若单室药物多剂量静注 则 17 7 式可改写为 1 e nk C C0 e kt 17 8 1 e k t 若双室药物多次静注 则为1 e n 1 en C Ae Be t 17 9 1 e t1 e 余类推 12 例3 某药为单室药物 其半衰期为3小时 表观分布容积Vd为7000ml 每次静注剂量为0 25g 注射间隔时间为6小时 试问第6次注射后1小时的血药浓度应为多少 解 C0 X0 Vd 0 25 166 7000 35 7 g ml 1k 0 693 t1 2 0 693 3 0 231h 1n 6 t 1h 6h 代入方程式 17 8 则 1 e 6 0 231 6C 35 7 e 0 231 1 37 78 g ml1 e 0 231 6由此可知 第6次注射后1小时 体内血药浓度为37 8 g ml 13 二 稳态血药浓度及平均稳态血药浓度概念 1 稳态血药浓度若按固定间隔时间 给予固定药物剂量D 在每次给药时体内总有前次给药的存留量 多次给药形成不断蓄积 随着给药次数增加 体内总药量的蓄积率逐渐减慢 直到在间隔时间内消除的药量等于给药剂量 从而达到平衡 这时的血药浓度称为 稳态 血药浓度或称坪浓度 记为Css 14 由上述多剂量函数公式可知 当给药次数n充分大时 e nki 趋于零 从而在稳态时多剂量函数可简化为1 1 e ki 17 7 式可简化为 m1C Ai e kit 17 10 i 11 e ki 对于单室药物静脉给药来说1Css C0 e kt 17 11 1 e k 15 稳态血药浓度具有如下特点 1 当多次给药次数足够大 若按t1 2给药5次以上 血药浓度的变化不受给药次数的影响 2 稳态时血药浓度不再升高 而是随每次给药作周期性变化 单室药物静注固定剂量的最高稳态血药浓度 Css max 与最低稳态血药浓度 Css min 则为 1Css max C0 17 12 1 e k 1Css min C0e k 17 13 1 e k Css max e k 16 其相应的体内药量最高值Xss max和最低值Xss min分别为 1Xss max D 17 14 1 e k 1Xss min D e k 17 15 1 e k 17 3 稳态时 体内药量的最大波动范围 最高值与最低值之差 等于给药剂量D 血药浓度的最大波动范围等于第一次静注后即刻的血药浓度C0 即 11Xss max Xss min D D e k 1 e k 1 e k 1 e k D D1 e k 当给药间隔 t1 2时 Xss max 2D Xss min D Css max 2C0 Css min C0 Css max Css min C0 18 4 稳态时每剂量间隔内药物浓度的波动程度与给药间隔和半衰期有关 其波动程度可表示为 Css max ek 17 16 Css min由 17 16 式可知 药物的半衰期越长 波动程度越小 给药间隔越大 波动程度越大 19 5 多剂量用药达稳态后 一个剂量间隔时间内血药浓度曲线下的面积等于单剂量用药后血药浓度 时间曲线下的总面积 如用公式表示 则为 17 17 20 2 平均稳态血药浓度 如上所述 稳态血药浓度不是单一的常数值 它随着每个给药间隔时间的变化而变化 是时间t的函数 故有必要从稳态血药浓度的起伏波动中 找出一个有特征性的代表数值 来反映多剂量长期用药浓度水平 由此产生了 平均稳态血药浓度 Css av 的概念 21 所谓Css av是指达稳态时 在一个剂量间隔时间内 血药浓度曲线下面积除以间隔时间 所得的商值 可用下式表示 Css av 17 18 Css av很重要 可大致反映出长期用药后的血药水平 在多次给药的间隔期内血药浓度总在Css av附近波动 显然 长期用药后的Css av等于最佳血药浓度较为合理 22 对于单室药物多剂量静注后的Css av有如下公式 C0 kD11DCss av Vdk VdK D1Dt1 21 44t1 2 D 17 19 Vd kVd 0 693Vd 23 由 17 19 式可知 平均稳态血药浓度与给药剂量成正比 与半衰期对给药间隔的比值成正比 可见在控制多剂量给药的血药浓度时 给药剂量和间隔以及药物本身的半衰期是十分重要的决定因素 从该式还可看出 若以相同的倍数减低剂量与缩短给药间隔时间 便可减少血药浓度的波动幅度而不影响Css av 在临床实际工作中 给药间隔时间的选择常采用一种折衷方案 即既要尽量减少给药间隔内的血药浓度波动 又要避免因用药次数过多带来不便 而当给药间隔 t1 2时 则其平衡状态时血药浓度的波动程度 在大多数情况下是临床可以接受的 24 从方程式17 19式还可看出平均稳态血药浓度是单位时间内给药量与清除率的比值 即 D1Css av 17 20 CL 若单位时间内给药量为1mg h 清除率为1ml h 则Css应为1mg ml 稳态血药浓度及平均稳态血药浓度在设计多剂量给药方案中具有重要意义 因为在长期用药中 疗效及不良反应并不取决于起初的几剂给药时尚处在上长与蓄积阶段的血药浓度 而是取决于稳态血药浓度 最后的稳态血药浓度是否理想必然影响到治疗效果 所以稳态血药浓度的估计已成为合理给药方案设计中的关键因素 25 三 蓄积系数及负荷剂量与维持剂量 1 蓄积系数蓄积系数R又称蓄积因数或蓄积比 是表示多次给药后药物在体内蓄积程度的一个颇有价值的参数 定义为多次给药达稳态后平均稳态血药浓度与单次给药后的平均血药浓度之比值 或坪浓度与第一次给药后的浓度之比值 计算公式如下 1R 17 21 1 e k 已知药物的半衰期即可计算出该药任一给药间隔时在体内的蓄积系数 由上式可知 当 t1 2时 R 2 0 t1 2时 R 2 0 当 t1 2时 R 2 0 即当 变小时 蓄积程度变大 当两种药物给药间隔相同时 半衰期较大的药物蓄积程度较大 了解这些原理有助于在长期给药时注意防止药物的蓄积中毒 26 2 负荷剂量与维持剂量血药浓度达到稳态水平往往需要较长时间 例如达稳态99 需6 64个半衰期 尤其对于半衰期长的药物需时很长 不利于治疗 为及早达到稳态水平 可给予较大首次剂量 使第一次剂量就能使血药浓度达到稳态水平 此剂量称为负荷剂量 记为DL 而维持剂量DM即稳态时每一给药间隔时间 内消除的药量 按定义DL Css max Vd 由方程式 17 12 可得负荷剂量与维持剂量的关系式为 27 1DL DM DMR 17 22 1 e k 即负荷剂量为维持量与蓄积系数的乘积 如果给药间隔 等于半衰期t1 2 则R 2 可得 DL 2DM 17 23 此即所谓 给药间隔等于半衰期 首次剂量加倍 的原则 某些药物的给药方案根据这一原则拟定的 即在给予首次治疗剂量后 每隔一个半衰期再给予首次量的一半剂量 28 由公式 17 22 和 17 23 可知 维持剂量应为负荷剂量与蓄积系数的比值 此外 维持剂量还可根据公式 17 19 利用Css进行计算 即 Css Vd DM 17 24 1 44 t1 2当确定了最佳有效血药浓度和该药的表观分布容积以及半衰期后 就可根据上式计算不同给药间隔的维持剂量了 29 二 多剂量给药的计算 1 稳态时最大血药浓度和最小血药浓度只要已知药物的动力学参数Vd和k值 在选定给药剂量和给药间隔后 即可根据公式 17 12 和 17 13 计算 30 例4 某哮喘病人体重68kg 使用氨茶碱静脉注射治疗 已知该药的表观分布容积Vd 0 5L kg 半衰期t1 2 8hr 若按每6小时给药一次 每次240mg 试计算其稳态时最高 最低浓度 解 由方程式 17 12 和 17 13 分别得 D12401Css max 17 mg L Vd1 e k 0 5 681 e 0 0866 6Css min Css max e k 17e 0 0866 6 10mg L 31 2 根据Css max和Css min确定 和D给药方案设计中 当选定最高和最低稳态血药浓度于期望水平时 即可确定合适的给药剂量和间隔 32 例5 某药的治疗浓度为4 8mg L 表观分布容积为12 5L 半衰期t1 2为6小时 试计算其用药间隔时间和给药剂量 解 根据公式 17 16 稳态时峰 谷浓度之比值为 Css max ek 17 16 Css min经对数变换 得 1Css max ln 17 25 kCss min 33 又根据公式 17 14 给药量为D Xss max 1 e k Css max Vd 1 e k 17 26 本例中Css max 8mg L Css min 4mg L Vd 12 5L t1 2 6h 代入 17 25 及 17 26 式 得 186 ln ln2 6小时ln24ln2D 8 12 5 1 eln2 100 1 1 2 50mg即该药应每6小时给药一次 每次50mg 34 3 维持剂量及负荷剂量的计算在已知药物的动力学参数 并已确定期望的血药浓度后 可根据公式 17 12 及 17 15 计算维持剂量及负荷量 35 例6 某药的t1 2 3 7小时 最小治疗药物浓度为3mg LVd 0 26L kg 病人体重为60kg 每隔8小时静注一次 试计算该药的维持剂量和负荷剂量 并预计其最高血药浓度及平均稳态血药浓度 由 17 15 可得 DM Xss min ek 1 e k Css min Vd ek 1 3 0 26 60 e 0 693 8 3 7 1 162 6mg11DL DM 162 61 209 4mg1 e k 1 e 0 693 8 3 7 36 DL209 4Css max 13 42mg LVd0 26 60DL162 6Css av 6 96mg LVdk 0 26 60 0 693 3 7 8即该药的维持剂量和负荷剂量分别为162 6mg和209 4mg 按此剂量稳态时最高血药浓度为13 42mg L 平均稳态血药浓度为6 96mg L 37 第3节静脉滴注的给药方案 许多临床重要药物如氨茶碱 去甲肾上腺素 硝普钠 肝素及某些抗生素等 由于治疗指数小或半衰期短 宜采用静脉滴注给药以维持恒定的有效血药浓度 38 一 恒速静脉滴注 这种给药方式的特点是同时存在两个过程 即零级动力学的供药过程和一级动力学的消除过程 于是单室药物恒速滴注时体内药量X的变化可写成 dx k0 kX 17 27 dt式中k0为滴注速率 单位为mg h 解此微分方程得 k0X 1 e kt 17 28 k或k0C 1 e kt 17 29 Vk 39 Vk当时间足够长时 e kt趋于零 即达到稳态浓度或坪浓度Css 于是 k0Css 17 30 VkC Css 1 e kt 17 31 由于全身清除率CL为表观分布容积Vd与消除速率常数之乘积 故 17 29 式可写为 k0Css 17 32 CL 40 可见稳态血药浓度与滴注速率成正比 而与全身清除率成反比 又由于k 0 693 t1 2代入 17 30 式 得 k0t1 2k0 t1 2Css 1 44 17 33 Vd0 693VdVd可见稳态血药浓度与滴注速率及半衰期成正比 而与表观分布容积成反比 恒速静脉滴注给药方案设计的主要问题是根据临床期望达到的有效血药浓度 算出滴注速率 由以上讨论中可得 k0 Css CL 17 34 或k0 Css Vd k 17 35 或k0 Css Vd 1 44t1 2 17 36 41 例7 庆大霉素的有效血药浓度为4 8mg L 表观分布容积Vd为0 25L g t1 2为2 5h 如病人体重为50kg 试计算静脉滴注速率 解 若Css以4mg L计算 则k0 Css k Vd 4 0 25 50 0 693 2 5 13 86mg h若Css以8mg L计算 则k0 8 0 25 50 0 693 2 5 27 72mg h因而 庆大霉素滴注速率宜控制在13 86 27 72mg h 42 二 恒速静脉滴注加负荷剂量 如果恒速静脉滴注而没有负荷剂量 则需较长时间才能接近稳态水平 故对半衰期较长的药物应考虑给予负荷剂量DL 达到Css所需的负荷剂量应为 DL Vd Css av 17 37 代入式 17 35 及 17 36 则得 k0DL 17 38 kk0 DL k 0 7DL t1 2 17 39 43 由上式可知 负荷剂量为静脉滴注速率与药物消除速率的比值 若负荷剂量的70 被半衰期 小时 去除 并以此量按每小时滴注 即可维持由负荷量所达到的浓度 负荷量可按一次或几次快速静脉注射投予 44 例8 如在上2例中使庆大霉素血药浓