《论文药剂学论文XX青霉素 V钾片探讨(定稿)》.doc

论文药剂学论文XX青霉素 V钾片探讨(定稿) 在国内外使用率都相当之高，涉及范围非常广泛，下面就是青霉素V钾片的一些基本资料，简单的介绍了青霉素的生产过程，药理作用原理，市场情况和发展状况，以及国内对青霉素生产的相关规定规范等。 关键词:青霉素V钾片生产过程发展状况药理作用相关规定1.青霉素V钾片的生产过程1.1生产工艺流程图原辅料前处理过60目筛（称料过60目筛）制粒35%HPMC喷雾55干燥整粒过20目筛总混加润滑剂混合20minz压片包衣铝塑包装装小盒（放入说明书）装塑封袋装箱打包成品检验入库1.2生产工艺操作要点及工艺技术参数青霉索V钾片是在一定的洁净级别，温度及相对湿度的条件下，将合格的原辅料经前处理、制粒、压片、包衣、包装等工艺过程而制成。 1.2.1洁净区工艺控制条件洁净度:30万级室温:224相对湿度:5510%1.2.2空气调节外界空气先经一道无纺布粗过滤，然后经7以下冰水冷却，一级无纺布中效过滤器过滤，蒸汽加热调温，用鼓风机送入各洁净区岗位。 洁净区装有高效过滤器，由风阀调节风量，设计换风次15次/小时，当高效过滤器的风量小于原设计风量的70%时，应更换高效过滤器。 产尘量大的粉碎问、制粒问空气全排，湿度较大的洁具洗涤、干燥问及生产用具洗涤、干燥问空气全排。 1.2.3清洁消毒1.2.3.1洁净区空气消毒采用臭氧消毒每天60分钟。 本次生产计划完成，待下次重新生产时则臭氧消毒一次，时间为120150分钟。 1.2.3.2班前消毒每大生产前须开臭氧发生器消毒60分钟，接触药品的设备用75%酒精揩擦消毒。 1.23.3原辅料、物品、工具的消毒a.装有原辅料的桶，须用1.5%米苏尔楷擦桶的外表而，然后用75%的酒精擦消，最后经紫外灯消毒30分钟后;方可进入配料间。 b.筛分机及电子称在末班工作结束后，用饮用水和纯化水清洗、75%酒精揩插消毒。 c.检修工具、塑料周转桶等须先用饮用水然后用纯化水洗净，再用75%酒精荡洗并揩干，干燥后方可进入洁净区。 1.2.4洁净区菌落检查每周一次，每次分别放置规定数里的双碟暴露丁空气中30分钟，然后置35恒温主培养48小时，房间菌落以不超过15个/皿为合格，如超过须加强清洁消毒工作。 1.3各岗位工艺要点如下1.3.1前处理岗位1.3.l.1处方:每10万片用量青霉素v钾原药含量100%)27.72Kg碳酸钙6.93Kg羟丙甲纤维素（5厘泊)(0.35一1.04)Kg纯化水适量1.3.1.2备料a.按配方比例称取粉料，井通过60目筛，除去大颗粒及杂物，装桶后，加盖储存。 b.粘合剂:按投料量的1一3%称取HPMC,加纯化水配制成浓度3%5%的水溶液，加盖密封保存。 1.3.2制粒、整粒、总混岗位1.3.2.1原辅料、物品、工具的消毒a.装有原辅料的配料桶须用75%酒精楷擦桶的外表面后，方可打开盖，将物料投入料车内。 b.制粒机、整粒机、总混机在术班工作结束后，先用饮用水然后用纯化水清洗、75%乙醇揩擦消毒。 1.3.2.2制粒:采用FL-120B型沸腾制粒机制粒a.调试安装:按工艺要求设定进风温度小于60，出风温度55左右。 物料温度55C,每二分钟捕集袋振摇4次振摇时间为68秒，输液泵流量为0.20.6Kg/min,喷雾压力为0.350.50Mpa。 b.核对物料及粘合剂的名称、批号、数量、浓度是否正确，确认无误后，将物料倒入料车内，用粘合剂喷雾制粒。 c.喷雾结束后在55温度继续干燥35分钟。 d.取样测定颗粒水分，颗粒水分控制应为0.8%。 1.3.2.3整粒制粒后所得颗粒以哪筛机20目筛网筛分，20目筛网以上大颗粒采用粉碎整粒机整粒。 1.3.2.4总混:采用多向运动混合机合按配比量称取硬脂酸镁，与整粒后颗粒一起倒入混合机中混合20分钟。 1.4压片岗位1.4.1压片:采用ZPY129型旋转式压片机a.根据总混后颗粒的含量计算出每片药片的填充量。 (以0.25g计)每片填充量=标示量（0.25）颗粒百分含量(湿品)b.检查片芯硬度60N、填充量符合规定后开机正式生产。 c.生产过程中，每隔15一20分钟，抽取20片检测片重，是否符合规定，必要时应进行调整。 1.5包衣岗位1.5.1包衣:采用BGB-150B型高效包衣机a.按规定调试及按工艺要求配制包衣液，雾化压力设定为0.40.5MPa,喷雾流量为l00140g/min,进风温度65，出风温度50。 b.核对素片的.名称、批号、数量是否正确。 c.投入80140Kg的素片置包衣机内，按规定量喷包欧伦包衣液。 1.5.2包衣液的配制方法按素片重量增重2.5%称取欧伦包衣预混辅料（胃溶型)，加纯化水配成14%的包衣溶液，搅拌4050分钟，至完全溶解。 1.6铝塑包装岗位1.6.1铝塑包装:采用DPP250C型自动泡罩包装机包装a.调试设定下加热温度90110、下加热温度90100、热封温度155200。 b.将药片加入承料一中，药片应为承料斗的2/3，开机热封。 c.将少装、漏装、热封不平整等不合格品检出，并返工重新热封包装。 1.7外包装岗位a.核对小盒、纸板箱与铝塑包装的品.格、规格、批号、有效期是否一致。 b.装小盒:每小盒内放一板(或一板)，每板1片，放入说明书一张。 c.装塑封袋:每塑封袋内放上10小盒，检查数量无误后，封口、热封。 d.装箱打包:每箱装40袋，放入装箱单一张，封箱打切料打包带两道，装箱应数量准确无误，封箱应严密牢固。 【1】2.青霉素V钾片的发展状况“青霉素市场在相对萎缩。 但不可否认的是，青霉素在临床中是不可替代的，青霉素类抗生素市场前景依然被看好。 中南大学临床药理研究所周淦博士表示，青霉素是被人类第一个发现并应用于临床的天然抗生素，具有杀菌作用强、疗效优、毒性低、价格低等优势。 我国抗生素类药物用量位居世界首位，市场规模在600亿元左右。 其中，头孢类抗生素和青霉素类杭生素占主导地位。 但随着基本药物制度的实施以及基本药物的规范使用，青霉素类杭生素将成为基层临床用抗生素的首选药物。 未来，临床上抗生素的需求结构必将向更理性、更规范的方向发展。 具体表现为，严格喹诺酮类杭生素的临床推广和规范应用，保持青霉素类抗生素的合理应用比例，控制头孢类新型抗生素的过度应用。 青霉素自问世以来，一直以疗效显著而成为抗生素市场的基石。 20市纪90年代，青霉素市场进入相对饱和状态，价格出现下降，在此期间其生产也大幅减少，直到2000年第四季度青霉素行业才开始回暖，经过几轮价格和市场大战，青霉素产品生命周期已走出快速发展期，进入成熟期的后半部分。 这主要表现为量大质稳，技术成熟并不断提高，生产成本大幅下降。 吴正红强调，随着我国新医改的加快推进，国内青霉素市场需求将不断扩大。 同时，而对国际市场销售受阻，困内市场竞争加剧，青霉素产业也在加快产品结构调整和技术升级的步伐。 【2】3.青霉素V钾片的药效发挥机理3.1药物毒理本品为青霉素类抗生素。 抗菌谱与青霉素相同。 对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、个别革兰阴性杆菌（如嗜血杆菌属）、螺旋体和放线菌均有抗菌活性，但多数葡萄球菌菌株（90%）包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌可产生-内酰胺酶使本品水解而失活。 本品对大多数敏感菌株的活性较青霉素弱25倍。 对产青霉素酶的菌株无抗菌作用。 本品的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速破裂溶解。 3.2药代动力学本品耐酸，口服后不被破坏，约60%在十二指肠被吸收。 口服0.5g后约1小时达血药峰浓度（Cmax），为3mg/L5mg/L。 食物可减少本品的吸收。 蛋白结合率约80%。 给药量的20%35%以原形经尿排出。 本品的血消除半衰期（t1/2）约为1小时。 【3】4.青霉素V钾片片剂的优缺点4.1优点1.剂量准确，服用方便以片数作为剂量单位2.化学稳定性较好片剂体积小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响小3.携带、运输方便4.生产成本低生产的机械化、自动化程度高，产量大5.可以满足不同临床医疗的需求如速效（分散片）、长效（缓释片）、口腔疾病（口含片）、阴道疾病（阴道片）、肠道疾病（肠溶片）等。 6.机械化生产，成本低，“卫生标准”也容易达到。 4.2缺点1.幼儿及昏迷病人不易吞服2.片剂的制备较其他固体制剂有一定难度，需要周密的处方设计，而且技术要求高3.含挥发性成分的片剂，不宜长期保存。 4.片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些；【4】5.国内外使用情况近代，1928年英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素青霉素，1941年前后英国牛津大学病理学家霍华德弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化，并发现其对传染病的疗效，弗莱明、弗洛里、钱恩三人共同获得1945年诺贝尔奖。 目前所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合成。 由于不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不相同，有些抑制蛋白质的合成，有些抑制核酸的合成，有些则抑制细胞壁的合成。 青霉素V是美国、英国、日本、德国、苏联最新版国家药典收载的首选口服抗生素，具有口服吸收快、疗效高、副作用少、安全、可靠等优点的天然抗生素。 1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。 截至xx年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。 最近，中国药品生物制品检定所抗生素室主任金少鸿报道，对进口青霉素V钾原料，在符合GMP规范的制药厂基地进行精加工制成口服青露素V钾的常规质量分析结果表明:该品原料均符合USPXX,BP (1993)及日本抗生物质医药品基准解说中的有关规定。 由于该品中高分子杂质含量很低，极少发生过敏反应，因此使用前不需做皮试，为确保安全用药，制定了内控标准，青霉素V钾原料中高分子杂质含量低于0.05%片剂中杂质含量不超过0.6000海南三叶药业集团结合我国实际，采用进口青霉素V钾原料，在符合GMP规范的制药厂基地进行精加工制成口服青霉素V钾片，这样，投放市场的青霉素V钾片其价格必然更能使国内患者所接受，为此在提高国人用药水平方面，将做出突出贡献。 青霉素V钾片耐胃酸作用明显，不易被胃酸所破坏，主要在十二指肠吸收。 从五十年代起青霉素V钾片应用于临床经过数十万病例的观察，其过敏反应发生率为110万，国产口服青霉素发展比较晚，从1984年经华北制药厂研制成功，投放临床，通过数家大医院临床免皮试观察，结果表明其不良反生发生率为0.13%，没有1例出现过敏性休克的报道。 针对青霉素V钾片过敏问题也展开一系列的分析研究，得出结论青霉素V钾片过敏反应发生率与该产品纯度有着密切的关系。 青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原因，其真正的过敏原是制剂中含有杂质如青霉素噻唑蛋白，青霉素噻唑多肽，青霉素聚合物等高分子杂质。 通过控制青霉素制剂生产过程中杂质的含量，可使其不良反应发生显著降低，当青霉素V钾片中杂质的含量低于0.2%时，无过敏性休克的发生。 随着医药工业企业的GMP认证和达标，制剂生产工艺要求越来越科学越来越严格，杂质的含量呈下降趋势，相应的不良反应发生率真也越来越小。 其安全性也得到了确认。 口服青霉素V钾完全可以免皮试。 【5】6我国对青霉素V钾片的相关规定本品含青霉素V钾按C16H18N2O5S计算，应为标示量的90.0110.0。 6.1性状本品为白色片或薄膜衣片、糖衣片，除去包衣后显白色。 6.2鉴别 (1)本品细粉适量(约相当于青霉素V10mg)，照青霉素V钾项下的鉴别 (1)项试验，应显相同的反应。 (2)取本品的细粉适量(约相当于青霉素V5mg)，加水25ml，振摇使溶解，滤过，取续滤液，照分光光度法定，在268nm与274nm的波长处有最大吸收，在272nm的波长处有最小吸收。 (3)取本品的细粉约1g，炽灼，放冷后，取残渣，加2mol/L盐酸溶液5ml，加热至沸，放冷至室温，滤过，滤液显钾盐的鉴别反应。 6.3检查溶出度取本品，照溶出度测定法(附录C第一法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用上述缓冲液稀释成每1ml中约含0.15mg的溶液；另取青霉素V对照品适量，精密称定，加上述缓冲液溶解并稀释成每1ml中约含0.15mg的溶液。 取上述两种溶液，照分光光度法(附录A)，在268nm的波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的溶出量。 限度为标示量的75，应符合规定。 6.4含量测定取本品10片(如为糖衣片则除去糖衣)，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于青霉素V0.15g)，置250ml量瓶中，加水150ml，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置25ml量瓶中，加咪唑溶液(取苯精制过的咪唑8.25g，加水60ml溶解后，加6mol/L盐酸溶液8.3ml，在搅拌下滴加0.27二氯化汞溶液10ml，调节pH值至6.80.05，用水稀释至100ml，滤过)至刻度，摇匀，置60水浴中加热30分钟，取出放冷至室温，照分光光度法(附录A)，在325nm的波长处测定吸收度；另取青霉素V对照品，同法测定，计算。 【6】参考文献【1】康燕辉.药物制剂设备与车间工艺设计.第二版.北京化学工业出版社，xx9【2】陆冰.药剂学.北京中国医药科技出版社，xx，375【3】王尚芝，关翠林，任玉荣.化学分析计量，xx，13 （4）24【4】崔福德.药剂学.第六版.北京人民卫生出版社,xx443【5】郑建斌，于浩，张宏芳.应用化学.xx，18 （10）851【6】国家药典委员会.中华人民共和国药典（xx年版第二部）.北京化学工业出版社.xx310Brief introduction of penicillin V potassium tablets XUYu-jun Abstract:penicillin forpenicillin sensitivestrains caused by light